Neuroinflammation in early and late onset Alzheimer´s disease: a multimodal analysis

Abstract

Alzheimer´s disease (AD) is a chronic neurodegenerative disorder and is the most common cause of dementia. The two major neuropathological hallmarks of the disease are senile plaques, mainly composed of extracellular deposits of amyloid β (Aβ), and neurofibrillary tangles, consisting of intracellular aggregates of aberrantly phosphorylated tau protein. This is accompanied by synaptic loss and neuronal loss, dendritic and axonal changes, and inflammatory reactive lesions. Cumulative data suggests that neuroinflammation plays a prominent role in AD pathogenesis and ageassociated dysregulation of the neuroimmune system. From a clinical point of view, despite the resemblance of neuropathological, there are important differences between the group of patients with sporadic early onset (<65 years old) and late onset Alzheimer's disease (>65 years old). Thus, it seems important to understand the agedependent relationship between neuroinflammation and the underlying biology of AD in order to identify potential explanations for clinical heterogeneity, interpret biomarkers and to promote the best treatment for different clinical AD phenotypes. In this thesis, it is first demonstrated that microglia activation has particular characteristics associated to AD that are distinct from frontotemporal dementia (FTD), another type of neurodegenerative dementia studied in this work. Subsequently, we found that the neuroinflammatory pathological markers (microglia activation and astrogliosis) in late stage AD human tissue have an overall similar pattern in both early and late onset AD, despite the greater severity of the pathological markers in the younger group. In a prospective clinical study, we showed a pro- and anti-inflammatory immune dysregulation in the cerebrospinal fluid cytokines in patients with AD and FTD, together with findings of particular signatures for each disorder. Furthermore, our results supports a possible protective role of inflammatory upregulation in early disease stages and suggest an age effect on IP-10 mediated pathogenesis in AD. The studies presented in this thesis call for a reappraisal of aging as a modulating factor in sporadic AD associated inflammation and highlight the idea that inflammation in this context is not exclusively detrimental or beneficial, but has to be fine-tuned. The study of this delicate balance in the different ages will be important to understand treatment efficacy, namely immunotherapeutic approaches, in clinical trials.

A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa crônica e é a causa mais frequente de demência. As características neuropatológicas principais da doença são as placas senis, compostas principalmente por depósitos extracelulares de substância amilóide β (Aβ) e tranças neurofibrilhares, constituídas por agregados intracelulares de proteína tau fosforilada. Estes achados acompanham-se de perda neuronal e sináptica, alterações dendríticas e axonais e lesões inflamatórias reativas. A literatura suporta um papel proeminente da neuroinflamação na patogénese da DA, assim como a existência de uma desregulação do sistema neuroimune associada ao envelhecimento. Do ponto de vista clínico, apesar da semelhança dos achados neuropatológicos, existem diferenças importantes entre os doentes com DA esporádica de início precoce (<65 anos) e início tardio (> 65 anos). Assim, é importante compreender o papel da idade na relação entre neuroinflamação e a biologia subjacente da DA, para identificar possíveis explicações para a heterogeneidade clínica, interpretar os biomarcadores e promover o melhor tratamento para os seus diferentes fenótipos clínicos. Nesta tese, demonstramos que a ativação da microglia possui características particulares associadas à DA, que foram distintas da demência frontotemporal (DFT), outro tipo de demência neurodegenerativa estudada neste trabalho. Posteriormente, verificamos que os marcadores patológicos de neuroinflamação (microglia ativada e astrogliose) apresentam um padrão similar na DA de início precoce e tardio, embora exiba maior severidade no grupo mais jovem. Num estudo clínico prospetivo, mostramos que existe uma desregulação imune anti- e pro-inflamatória pela análise de citocinas do líquido cefalorraquidiano em doentes com DA e DFT, juntamente com achados que sugerem uma assinatura específica para cada entidade. Além disso, os resultados suportam um possível papel protetor da hiper-regulação inflamatória nos estágios iniciais da doença e sugerem um efeito modelador da idade na patogénese da DA mediada pelo citocina IP-10. Os estudos apresentados nesta tese requerem uma reavaliação do envelhecimento como modulador na inflamação associada à DA esporádica e fortalecem que essa inflamação não é exclusivamente prejudicial ou benéfica, mas tem que ser ajustada. O estudo deste equilíbrio nas diferentes idades será importante para entender a eficácia de tratamentos, nomeadamente nos baseados em imunoterapia, em ensaios clínicos.