Synthesis of iminosugars through diastereo/enantioselective diels-alder cycloaddition

Abstract

Stereoselective Diels-Alder cycloaddition is a very important methodology in the synthesis of chiral organic compounds. In this thesis, the selectivity was achieved by means of a chiral auxiliary or by the use of chiral Lewis acid complex. Diastereoselective Diels-Alder cycloaddition was achieved by reacting a 1,3- butadiene bearing 2,3,4,6-tetraacetyl glucosyl as chiral auxiliary with PTAD. Total facial selectivity was obtained in this process. The cycloadduct obtained was converted in the known (-)-1-azafagomine, and in (+)-5-epi-1-azafagomine. Two new 1-N-phenyl carboxamide derivatives of 1-azafagomine were obtained by partial reductive cleavage of the phenyltriazolidinone moiety. The inhibitory potency of these new compounds towards α- and β-glucosidases was evaluated, and with the compound related to (-)-1- azafagomine showing the best inhibitory activity against α-glucosidase. The biological mechanism of action of both enantiomers in yeast α-glucosidase was studied by molecular docking methodologies using the homologue Saccharomyces cerevisiae enzyme. The efficient packing of the aromatic ring of the N-phenyl carboxamide moiety into a hydrophobic subsite (pocket) in the enzyme’s active site seems to be responsible for the improved binding affinity. This process was very efficient in terms of facial discrimination; however a long sequence of reactions were needed to obtain the final products, due to the additional steps required to introduce and remove the chiral auxiliary. As an alternative, a shorter synthetic strategy was devised using a Diels-Alder cycloaddition catalysed by a bimetallic complex of Mg and Zn tethered to BINOL (LACASA-DA). Combination of a D-erythrose 1,3-butadiene with maleimides and achiral 2Hazirine 3-carboxylate in a LACASA-DA cycloadditions gave in most cases total facial selectivity. In the case of cycloadduct obtained from 2H-azirine, both enantiomers were obtained depending of the chirality of BINOL. The (R)-cycloadduct, obtained with (S)- BINOL, is a precursor of neuraminic acid and D-swainsonine analogues. Moreover, LACASA-DA methodology also gave excellent enantioselectivities (>99 %) with achiral reagents, such as 2,4-pentadienol (diene) and t-butyl 2H-azirine 3- carboxylate or DEAD (dienophiles). Both enantiomeric forms of cycloadducts were obtained only by changing BINOL stereochemistry. Cycloadducts obtained from 2H azirine were easily converted in two sets of polihydroxylated pipecolic acid derivatives, after 3 steps. All new compounds were fully characterized by the usual spectroscopic technics (1H NMR and 13C NMR and IR), analytical techniques (mass spectrometry) and physical properties (optical rotation). The absolute stereochemistry of stereocentres included in the molecules was determined by X-ray crystallography, in cases where single crystals could be obtained, or by combination of coupling constants (J) in the 1H NMR data with dihedral angles determined by molecular dynamics studies for the oils.

A reação de Diels-Alder estereosseletiva é uma metodologia muito importante na síntese de compostos orgânicos quirais. Neste trabalho, a seletividade foi conseguida utilizando um auxiliar quiral ou um ácido de Lewis quiral. A reação de Diels-Alder diastereosseletiva entre um dieno contendo o 2,3,4,6- tetra-acetilglucopiranosilo como auxiliar quiral e o PTAD, originou o aducto correspondente com total seletividade facial. O cicloaducto obtido foi convertido em aza-açucares conhecidos: (-)-1-azafagomina e (+)-5-epi-1-azafagomina. A clivagem redutiva parcial da unidade de feniltriazolidinona originou dois novos derivados N-fenilcarboxamida da 1-azafagomina. Estes novos compostos foram avaliados quanto à sua atividade inibitória face às enzimas α- e β-glucosidases. O composto relacionado com a (-)-1-azafagomina exibiu a melhor atividade inibitória face à α-glucosidase. O mecanismo biológico de acção de ambos os enantiómeros na -glucosidase (baker’s yeast) foi estudado por metodologias de “docking” molecular utilizando a enzima homóloga Saccharomyces cerevisiae. O acondicionamento eficiente do anel aromático da unidade N-fenil carboxamida numa bolsa hidrofóbica presente no local activo da enzima parece ser responsável pelo aumento da inibição. Esta metodologia mostrou-se muito eficiente em termos de discriminação facial, no entanto, era necessário uma longa sequência reacional para se obter os produtos finais, devido aos passos adicionais necessários para introduzir e remover o auxiliar quiral. Assim, enveredou-se por um processo mais curto que usa a cicloadição de Diels-Alder catalisada por um complexo bimetálico de Mg e Zn ligado ao BINOL (LACASA-DA). A combinação de um dieno derivado da D-eritrose, com maleimidas e uma azirina não quiral, a 2H-azirina 3-carboxilato de t-butilo, usando a estratégia LACASADA gerou, na maioria dos casos, total seletividade facial. No caso do cicloaducto obtido a partir da azirina, foram obtidos ambos os enantiómeros dependendo da quiralidade do BINOL. O cicloaducto (R) obtido com o (S)-BINOL, é um precursor de análogos do ácido neuramínico e da D-swainsonina. Adicionalmente, a metodologia LACASA-DA também originou produtos com excelentes enantiosseletividades (>99 %) usando reagentes não quirais, tais como, o 2,4-pentadienol (dieno) e a 2H-azirina 3-carboxilato de t-butilo ou o azodicarboxilato de dietilo (DEAD) (dienófilos). Ambas as formas enantioméricas dos cicloaductos foram obtidas apenas alterando a estereoquímica do BINOL. Os cicloaductos obtidos a partir da 2H-azirina foram facilmente convertidos, em dois conjuntos de derivados polihidroxilados do ácido pipecólico, em apenas três passos reacionais. Todos os compostos foram caracterizados pelas técnicas espetroscópicas usuais (1H e 13C RMN, e IV), técnicas analíticas (espetrometria de massa) e propriedades físicas (rotação ótica). A estereoquímica absoluta dos estereocentros incluídos nos produtos foram determinados por cristalografia de raio-X, nos casos em que os cristais puderam ser obtidos, ou por correlação das constantes de acoplamento (J) dos espetros de RMN de protão com os ângulos diedros determinados por estudos de dinâmica molecular, para os óleos.