Utilize este identificador para referenciar este registo: http://hdl.handle.net/1822/40344

TítuloSíntese de derivados de adenina e guanina
Autor(es)Senhorães, Nádia Rodrigues
Orientador(es)Dias, Alice
Data30-Jul-2015
Resumo(s)Esta tese de doutoramento tinha como objetivo a síntese de derivados de adenina e guanina, a partir de 5-amino-4-cianoformimidoíl imidazoles. Inicialmente deu-se continuidade a um trabalho já iniciado, onde se sintetizaram 5-amino-4-(N-etoxicarbonil)cianoformimidoíl imidazoles. A reação destes com aminas aromáticas conduziu à síntese de isoguaninas substituídas em N-1 que foram convertidas em isoguaninas substituídas em N-6. Por reação com aminas secundárias obtiveram-se seletivamente estruturas de isoguanina ou de pirrole, consoante as condições reacionais aplicadas. Geraram-se ainda novas estruturas de benzoimidazole por reação com a o-fenilenodiamina, que foram convertidas em novas benzoimidazopurinas por condensação com ortoformiato de etilo. Partindo de 5-amino-4-(N-benzoil)cianoformimidoíl imidazoles e amónia, após vários estudos preliminares desenvolveu-se um método que nos permitiu obter 2-aril-hipoxantinas. A condensação de 5-aminoimidazole-4-carboxamidinas já conhecidas com ortoformiato de etilo, na presença de ácido sulfúrico, ou com dimetilformamidadietilacetal permitiu a síntese seletiva de adeninas substituídas em N-1 ou adeninas substituídas em N-6, respetivamente. Foi ainda possível converter as adeninas substituídas em N-1 nas adeninas substituídas em N-6 por rearranjo de Dimroth. Partindo das mesmas 5-aminoimidazole-4-carboxamidinas e anidrido acético foram também preparadas dez novas estruturas de 2-metiladeninas para serem testadas em linhas celulares do cancro do cólon. Foram ainda sintetizadas dezassete estruturas de iminonitrilos por reação dos 5- amino-4-cianoformimidoíl imidazoles com aminas aromáticas e TFA. A segunda parte desta tese envolveu o desafio de incorporaçar uma unidade de cianamida nos 5-amino-4-cianoformimidoíl imidazoles, com o intuito de gerar purinas com um grupo amino na posição 2, em particular, novos derivados de guanina. Desenvolveram-se métodos para a síntese seletiva dos intermediários reativos 5-amino-N-ciano-1H-imidazoles-4-carbimidoilnitrilo 7.1 (por libertação de amónia) e 5-amino-N´- ciano-1H-imidazole-4-carboxamidina (por libertação de HCN). A ciclização intramolecular destes intermediários originou novas 2-amino-6-cianopurinas e 2,6-diaminopurinas, respetivamente. A exploração da reatividade dos imidazoles 7.1 possibilitou a obtenção de imidazolil 1,2,4-triazoles por reação com hidrazinas. Por reação com aminas primárias alifáticas geraram-se novas estruturas de amidina, que foram convertidas nas respetivas 2,6-diaminopurinas ou em novas estruturas de 8- aminopurina substituídas em N-3 e N-6, obtidas através de um rearranjo inesperado. Geraram-se novas estruturas de 2,6-diaminopurinas com grupos amino secundários em C-6 por ciclização de amidinas secundárias obtidas por reação dos imidazoles 7.1 com aminas secundárias. Estudos da reatividade dos imidazoles 7.1 com NaOH aquoso mostraram três caminhos competitivos, uma vez que se isolaram misturas de 2-amino-6-cianopurinas, 5-amino-N-ciano-1-H-imidazole-4- carboxamidas e um produto desconhecido. Sempre que se usou etanol como solvente obteve-se também o correspondente 5-amino-N-ciano-1H-imidazole-4-carbimidato. Após um trabalho exaustivo foi possível identificar as condições experimentais que favoreciam os diferentes caminhos e desenvolveram-se métodos seletivos para gerar novas estruturas de guanina ou 4-carbimidatos, precursoras de 6-etoxipurinas e também o produto desconhecido que foi recentemente identificado como sendo uma estrutura original de uma pirroloimidazocianamida. As 4-(N-ciano)carboxamidas foram convertidas em novas estruturas de guanina. Por fim, obtiveram-se inesperadamente novas estruturas de 8-aminopurinas substituídas em N-6 com grupos amino alifáticos e aromáticos, geradas por rearranjo das 5-amino-N´-ciano-1H-imidazole-4-carboxamidinas, na presença de ácido sulfúrico e água. A síntese inesperada de 6,8-diaminopurinas neste trabalho constituiu um resultado inovador e foi necessário proceder a um estudo sistemático em meio ácido da reatividade das diferentes classes de 5-amino-N´-ciano-1H-imidazole-4-carboxamidinas isoladas em meio ácido. Os resultados permitiram não só estabelecer o mecanismo do rearranjo envolvido, como também conduziram à síntese de novas estruturas de 2-aminoimidazoles. A avaliação da atividade biológica in vitro na linha celular HCT116-p53 wt do carcinoma humano colo-rectal das 6,8-diaminopurinas identificou uma atividade anticancerígena importante, destacando-se três compostos que apresentaram valores de IC50 inferiores aos dos padrões Roscovitina e 5-FU. A avaliação da atividade antimicrobiana para os microrganismos S. aureus, P. aeruginosa, E. coli, C. albicans, C. krusei e C. parapsilosis foi testada para 1,2,4-triazoles, 2-amino-6- cianopurinas e iminotrinitrilos. No entanto, somente dois 1,2,4-triazoles apresentaram atividade sobre as estirpes S. aureaus e E. coli.
The main goal of this thesis was the synthesis of adenine and guanine derivatives, from 5-amino-4- cyanoformimidoyl imidazoles. At the first stage, 5-amino-4-(N-etoxycarbonyl)cyanoformimidoyl imidazoles were synthesized following a work already started. The reaction of these imidazoles with aromatic amines led to the synthesis of N1-substituted isoguanines, which were converted into N6- substituted isoguanines. Isoguanines and pyrrole derivates were selectively obtanied by reaction with secondary amines, under mild conditions. New benzimidazole structures were synthesized by reaction with o-phenylenediamine and were later converted into new benzimidazopurines by condensation with ethyl orthoformate. The reaction between 5-amino-4-(Nbenzoyl) cyanoformimidoyl imidazoles and ammonia afforded 2-arylhypoxanthines, after several preliminary studies. Condensation of the already known 5-aminoimidazole-4-carboxamidines with ethyl orthoformate, in the presence of sulfuric acid, or dimethylformamidediehtylacetal, allowed the selective synthesis of N1- or N6-substituted adenines, respectively. It was also possible to convert N1- substituted adenines into N6-substituted adenines by Dimroth rearrangement. The reaction between 5-aminoimidazole-4-carboxamidines and acetic anhydride afforded ten new structures of 2- methyladenine to be tested in colon rectal cancer cell lines. Some iminonitriles were also obtained by reaction of 5-amino-4-cyanoformimidoyl imidazoles with aromatic amines and TFA. The challenge of the second part of this thesis involved the incorporation of a cyanamide unit into 5-amino-4- cyanoformimidoyl imidazoles, in order to generate 2-aminopurines, particullarly, novel guanine derivatives. Synthetic methods have been developed for the selective synthesis of reactive intermediates 5-amino-N-cyano-1H-imidazole-4-carbimidoilnitrile 7.1 (by elimination of ammonia) and 5-amino-N´-cyano-1H-imidazole-4-carboxamidine (by HCN elimination). The intramolecular cyclization of these intermediates yielded new 2-amino-6-cyanopurines and 2,6-diaminopurines, respectively. Studies on the reactivity of imidazoles 7.1 enabled the synthesis of imidazolyl 1,2,4- triazoles, by reaction with hydrazines. The reaction with aliphatic amines allowed the synthesis of new 4-carboxamidine structures, which were converted into the respective 2,6-diaminopurines or into the new N3,N6-substituted 8-aminopurine structures, obtained by an unexpected rearrangement. New 2,6-diaminopurines incorporating secondary amino groups at C-6 position were obtained by ciclization of secondary amidines synthesized from reaction of imidazoles 7.1 and secondary amines. Studies on the reactivity of imidazoles 7.1 with aqueous NaOH revealed three competitive pathways, since mixtures of 2-amino-6-cyanopurines, 5-amino-N-cyano-1H-imidazole-4- carboxamides and an unknown product were isolated. The corresponding 5-amino-N-cyano-1Himidazole- 4-carbimidate was also obtained when ethanol was used as solvent. After an exhaustive work, it was possible to identify the experimental conditions that favored the different pathways and selective methods have been developed to generate new 4-(N-cyano)carboxamides or 4-(N cyano)carbimidates structures and also the unknown product, which was identified as an original structure of pyrroloimidazocyanamide. The new 4-(N-cyano)carboxamides were converted into the corresponding guanines. Finally, new unpredicted 8-aminopurines bearing aliphatic or aromatic groups at N-6 position were generated by the rearrangement of the 5-amino-N´-cyano-1H-imidazole- 4-carboxamidines, in the presence of sulfuric acid and water. The unexpected synthesis of 6,8- diaminopurines in this work was a novel result and required a systematic study on the reactivity in acid medium of the different classes of 5-amino-N´-cyano-1H-imidazole-4-carboxamidines isolated. The results enabled not only to establish the reaction mechanism involved in the rearrangement, but also led to the synthesis of new 2-aminoimidazole structures. The in vitro biological activity evaluation of 6,8-diaminopurines in the cell line HCT-116 p53 wt of human colorectal cancer identified an important anticancer activity. Notably, three compounds exhibited IC50 values below those of Roscovitine and 5-FU standards. Evaluation of anitimicrobial activity against microorganisms S. aureus, P. aeruginosa, E. coli, C. albicans, C. krusei and C. parapsilosis was tested for 1,2,4-triazoles, 2-amino-6-cyanopurines and iminonitriles. However, only two 1,2,4-triazoles exhibited activity against S. aureaus and E. coli.
TipodoctoralThesis
DescriçãoTese de Doutoramento em Ciências (Especialidade em Química)
URIhttp://hdl.handle.net/1822/40344
AcessorestrictedAccess
Aparece nas coleções:CDQuim - Teses de Doutoramento
BUM - Teses de Doutoramento

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