Síntese de moléculas contendo a unidade de piperazina como potenciais agentes antipsicóticos

Abstract

O plano de trabalhos tinha por objetivo a síntese de compostos incorporando a unidade de Nmetilpiperazina, incluindo estruturas flexíveis inspiradas na molécula de clozapina. A clozapina é ainda hoje uma referência em termos de atividade antipsicótica e o medicamento de eleição quando outros tratamentos falham, embora revele graves efeitos secundários, Neste trabalho foi feita a síntese e caraterização de novos compostos gerados a partir da ofenilenodiamina e/ou o-aminobenzonitrilo, dois fragmentos presentes na molécula de clozapina, que foram usados como reagentes de partida de modo a introduzir diferentes substituintes em cada um dos grupos amino/ciano. O trabalho iniciou-se com o estudo da reatividade de aminas aromáticas com ortoésteres, gerando os imidatos correspondentes que depois reagiram com aminas secundárias cíclicas, para preparar amidinas aromáticas. A reação de aminas com anidrido maleico levou à formação de amidas, uma outra estratégia sintética para incorporar a unidade de N-metilpiperazina no grupo alqueno. O estudo da reatividade de o-fenilenodiaminas para a obtenção de amidinas foi outra abordagem investigada. Este estudo mostrou que era importante proteger uma das funções amina, garantindo que a outra amina se encontrava livre para a sequência reacional que permitia introduzir a unidade de Nmetilpiperazina. A proteção de uma das funções amina foi conseguida com derivados de etoximetileno que por reação com o-fenilenodiamina geraram as enaminas aromáticas correspondentes, com bons rendimentos. A reação da amina livre com anidridos, cloroformiato de etilo e ortoésteres, permitiu obter as respetivas amidas, carbamatos e imidatos. Estes imidatos foram usados como precursores de amidinas incorporando a unidade de N-metilpiperazina. A clivagem do grupo protetor permitiu regenerar uma das funções amina. O isolamento de estruturas diméricas numa das reações estudadas levou-nos a explorar a reação de o-aminobenzonitrilos (comerciais ou sintetizados) com ortoformiato de etilo, em diferentes condições experimentais. Esta metodologia permitiu a síntese de novas estruturas tetracíclicas aromáticas ou heteroaromáticas contendo dois núcleos de pirimidina fundidos, e ao isolamento de intermediários envolvidos nos processos que levaram à formação destas estruturas. Foram feitos estudos de reatividade do dímero que mostraram que a função imina exocíclica era acilada na presença de espécies eletrofílicas apropriadas. Quando o dímero reagiu com aminas primárias verificou-se abertura de um dos anéis de pirimidina para gerar o produto formilado ou a amina livre. Estas últimas estruturas foram também isoladas quando se estudou a hidrólise do dímero na presença de ácido, base ou em meio neutro. Verificou-se que o rendimento do produto resultante da abertura do anel de pirimidina, melhorava na presença de um ácido forte e solventes polares próticos. Em seguida foi estudada a reatividade da estrutura aberta, por se tratar de uma quinazolina substituída. O estudo prosseguiu com aldeídos aromáticos, sob aquecimento convencional ou irradiação de micro-ondas gerando estruturas tetracíclicas incorporando a unidade de aldeído. Com outras espécies eletrofílicas, a reação ocorreu no nitrogénio da amina aromática, mais nucleofilico, e neste caso não se observou a formação do produto tetracíclico. A reação de o-aminobenzonitrilos com agentes acilantes (anidridos, cloretos de acilo, isocianatos, ácido fórmico) permitiu gerar o-aminobenzonitrilos com diferentes substituintes na unidade de amida. Estes compostos foram usados como precursores na síntese de 4-aminoquinazolinas, a partir da reação com aminas primárias aromáticas, em etanol e ácido trifluoroacético ou em ácido acético, sob refluxo. Os compostos incorporando a unidade de N-metilpiperazina foram testados em recetores de serotonina 5-HT2A e dopamina D2. As moléculas testadas não apresentaram atividade no recetor de dopamina mas uma das famílias de compostos testados mostrou-se bastante promissora na afinidade para recetores de serotonina, sendo moléculas candidatas para estudos futuros.

The work plan aimed at the synthesis of compounds incorporating the N-methylpiperazine unit, including flexible analogues of clozapine. Clozapine remains a reference in terms of antipsychotic activity and is still the drug of choice when other treatments fail, despite the severe side effects. In this work, o-phenylenediamine and/or o-aminobenzonitrile were used as starting material for the synthesis of new clozapine-like compounds. These two selected fragments are present in the clozapine molecule, and different substituents were incorporated in the amino / cyano groups. The reaction of aromatic amines with orthoesters, led to the corresponding imidates, used as precursors of amidines when combined with cyclic secondary amines. The reaction of amines with maleic anhydride resulted in the formation of amides, another synthetic strategy to incorporate Nmethylpiperazine in the alkene unit. Studies on the reactivity of o-phenylenediamines to generate amidines showed that it was important to protect one of the amine functions. This was performed by reaction with ethoxymethylene derivatives, leading to the corresponding enamines in very good yields. The free amino group was than modified in order to incorporate the N-methylpiperazine unit. Reaction with anhydrides, orthoesters or ethyl chloroformate, led to the formation of the corresponding amides, carbamates and imidates. The imidates were subsequently reacted with N-methylpiperazine leading to amidines. Cleavage of the protecting group allowed to regenerate the amine function. The isolation of dimeric structures in the previous studies led us to further explore the reaction of o-aminobenzonitriles (commercial or synthesized) with ethyl orthoformate under different experimental conditions. This approach allowed the synthesis of new aromatic or heteroaromatic tetracyclic structures with two fused pyrimidine cores, and the isolation of intermediates involved in this process. Studies on the reactivity of these dimers showed that the exocyclic imine function could react with electrophilic species, leading to the corresponding acylated structures. Reaction with primary amines led to ring opening of one of the pyrimidine moieties to give the formylated product or the free amine. These structures were also isolated upon hydrolysis the dimer in the presence of acid, base or neutral medium. The use of a strong acid and polar protic solvent improved the yield of the product resulting from pyrimidine ring opening. This new substituted quinazoline was reacted with aromatic aldehydes, under conventional heating or under microwave irradiation to regenerate the tetracyclic structure incorporating the aldehyde moiety. Reaction with other electrophilic species, always occurred in the more nucleophilic aromatic amine, but formation of the tetracyclic product was never observed. The reaction of o-aminobenzonitrile with acylating agents (anhydrides, acyl chlorides, isocyanates, formic acid) generated aminobenzonitriles with different substituents on the amide unit. These compounds were used as precursors in the synthesis of 4-aminoquinazolines upon reaction with primary aromatic amines in ethanol and acetic acid or trifluoroacetic acid under reflux. The compounds incorporating the N-methylpiperazine unit were tested at serotonin receptor 5- HT2A and dopamine D2. The molecules were not active at the dopamine receptor but one of the compound families showed very promising affinity for serotonin 5HT2A receptor.