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TitleUrsolic and Oleanolic acid effects on cellular cholesterol and impact on signaling pathways of cell death and proliferation
Other titlesEfeito do ácido ursólico e oleanólico no colesterol celular e o seu impacto nas vias de sinalização de morte celular e proliferação
Author(s)Machado, Cátia Daniela Oliveira Lima Ferreira
Advisor(s)Wilson, Cristina Pereira
Lima, Cristóvão Fernando Macedo
Issue date2015
Abstract(s)Cancer is a disease characterized by the uncontrolled growth of abnormal cells that beyond the limits of a cell division in normal conditions. Colorectal cancer (CRC) is the third most common tumors and is a major cause of cancer related death worldwide. Cholesterol metabolism has been established as possible source of therapeutic targets in cancer progression, because the cholesterol synthesis pathway provides farnesyl pyrophosphates groups essential to prenylation of proteins involved in cell proliferation and cancer growth. For this reason, targeting cholesterol synthesis with statins (HMG CoA reductase inhibitors) has been explored but with limited results in the clinic due to the toxicity of high dose statin treatment. Additionally, cholesterol is involved in proliferative cell signalling through receptors activation upstream of RAS and PI3K because it is a major constituent of lipid rafts. Thus, the aim of this project is to test if natural compounds with structure similar to cholesterol, such ursolic acid (UA) and oleanolic acid (OA) can alter the lipid composition and influence signalling pathways in order to inhibit the proliferative activity of carcinoma colorectal cells (HCT116). For this we evaluated the effect of the triterpenoids in the amount of cellular cholesterol by cholesterol quantification assay and found that the UA reduces and OA increase cholesterol cellular levels. These effects may be affect AKT signaling pathway induced by insulin because our results indicate that UA, but not OA, causes a decrease in p-AKT. Furthermore, by the method of nuclear condensation we evaluated apoptosis, and both the UA and OA increased tumor necrosis factor alpha (TNF-α) induced apoptosis. These results help to take another step in understanding the mechanisms of action of these natural compounds, helping control the progression of cancer.
O cancro é uma patologia caracterizada pelo crescimento descontrolado de células anormais, que ultrapassam os limites de uma divisão celular em condições normais. O cancro colorrectal representa mundialmente o terceiro cancro mais comum e a maior causa de morte relatada por cancro. O metabolismo do colesterol tem sido proposto como possível alvo terapêutico na progressão desta neoplasia, porque a via do mevalonato responsável pela síntese deste composto proporciona grupos farnesil pirofosfatos essenciais à prenilação de proteínas que ativam vias relacionadas com a proliferação e o crescimento celular. Por esta razão, o combate da síntese de colesterol com estatinas (inibidores da HMG CoA Reductase) tem sido explorado mas com resultados limitados na prática clínica devido a toxicidade causada pelo tratamento com elevadas doses de estatinas. Adicionalmente verifica-se que o colesterol está também envolvido na proliferação através da ação de recetores de membrana que ativam a via da RAS e do PI3K, por ser o maior constituinte dos lipid rafts. Assim este projeto visa testar se compostos naturais com estrutura semelhante à do colesterol, como o ácido ursólico (AU) e ácido oleanólico (AO), conseguem alterar a composição lipídica e influenciar vias de sinalização de maneira a inibir a atividade proliferativa em células do carcinoma colorrectal (HCT116). Para tal avaliamos o efeito dos triterpenoides na quantidade de colesterol celular através do método de quantificação de colesterol, e verificamos que o AU diminui os níveis celulares e o AO provoca o seu aumento. Estes efeitos podem afetar a via de sinalização AKT induzida pela insulina, porque os nossos resultados indicam que o AU, mas não o AO, provoca uma diminuição da proteína p-AKT. Por outro lado, pelo método de condensação nuclear avaliamos a apoptose, e tanto o AU como AO aumentam a apoptose induzida pelo Fator tumoral de necrose alfa (TNF-α). Estes resultados ajudam a dar mais um passo na compreensão dos mecanismos de ação destes compostos naturais, ajudando no controlo da progressão do cancro.
TypeMaster thesis
DescriptionDissertação de mestrado em Bioquímica Aplicada (área de especialização em Biomedicina)
URIhttp://hdl.handle.net/1822/35701
AccessOpen access
Appears in Collections:BUM - Dissertações de Mestrado
DBio - Dissertações de Mestrado/Master Theses

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