Síntese e avaliação da actividade antioxidante e micobacteriana de novos derivados de imidazole e purina

Abstract

O diaminomaleonitrilo (DAMN), reagente comercial, foi utilizado como precursor de grande número de estruturas quer lineares quer heterocíclicas. A reacção do DAMN com trietilortoformiato de etilo permitiu gerar o (Z)-N-(2-amino-1,2-dicianovinil)formimidato de etilo. Este composto, por reacção com aminas primárias permitiu obter as (Z)-N-(2-amino-1,2- dicianovinil)formamidinas que ciclizam, em meio básico, para gerar os 5-amino-4- cianoformimidoilimidazoles ou 5-amino-4-cianoimidazoles dependendo da base usada. A reactividade dos 5-amino-4-cianoformimidoilimidazoles com nucleófilos de azoto, conduziu à formação de novos 4-amidino-5-aminoimidazoles. A reacção dos 5-amino-4-cianoformimidoilimidazoles com aldeídos fenólicos em meio básico conduziu à formação competitiva de dois produtos, as 2-(hidroxifenil)-6-carbamoilpurinas e os imidazo[1,5-e]imidazoles. Por reacção dos mesmos imidazoles com aldeídos não fenólicos, foram obtidas como único produto as 2-aril-6-carbamoilpurinas. A condensação dos 5-amino-4-cianoimidazoles com uma e duas unidades de aldeído fenólico, em meio ácido, permitiu a formação dos 4-ciano-5-(hidroxibenzilideneamino)imidazoles e 4-ciano-1,5-di(hidroxibenzilideneamino)imidazoles. Os 4-amidino-5-aminoimidazoles foram usados como precursores na síntese de derivados fenólicos e não fenólicos de 6-aminopurinas, 4-amidino-5-(hidroxibenzilideneamino)imidazoles e ainda 2-aril e as 2-(hidroxifenil)-6-aminodihidropurinas. A reacção dos 5-amino-4-cianoformimidoilimidazoles com o trietilortoformiato em meio ácido permitiu gerar 6-cianopurinas que se converteram nas 6-imidatopurinas na presença de metanol e meio básico. As 6-imidatopurinas por reacção com aminas aromáticas primárias geraram selectivamente dois produtos, as 6-amidinopurinas e as pirimido[5,4-d]pirimidinas, dependendo das condições experimentais aplicadas. A partir da reacção do diaminomaleonitrilo com aldeídos fenólicos em meio ácido obtiveram-se novos derivados de 2-amino-3-(benzilideneamino)maleonitrilo que por reacção com aldeídos aromáticos em meio básico geraram as 3-ciano-2,3-(benzilideneamino)acrilamidas. Nas reacções de condensação do 2-amino-3-(benzilideneamino)maleonitrilo portador da unidade (R1=2-HOC6H4) com aldeídos aromáticos, foi possível obter os 1-(2-hidroxibenzil)imidazoles. Depois de efectuada a caracterização analítica e espectroscópica dos novos compostos, foi avaliada a sua actividade biológica. A actividade antioxidante foi determinada para os derivados fenólicos usando dois métodos, o método de descoloração do dpph· e a voltametria cíclica. A actividade antibacteriana no M. tuberculosis estirpe H37Rv, a afinidade nos receptores de adenosina A1, A2A, A2B, e A3, e a afinidade nos receptores de serotonina 5-HT2A foram também determinadas para alguns compostos fenólicos e não fenólicos. Alguns dos compostos sintetizados têm grandes potencialidades para serem usados como antioxidantes, outros como antibacterianos no combate ao bacilo M. tuberculosis e ainda foram identificados alguns compostos activos nos receptores de adenosina (A1, A2A, A2B, A3) e serotonina (5-HT2A).

The diaminomaleonitrile (DAMN), was used as precursor of a large number of linear and heterocyclic structures. The reaction of DAMN with triethylorthoformiate generated ethyl (Z)-N- (2-amino-1,2-dicyanovinyl)formimidate. This compound combined with primary amines led to (Z)-N-(2-amino-1,2-dicyanovinyl)formamidines, that in presence of base cyclized to generate 5-amino-4-(cyanoformimidoyl)imidazoles or 5-amino-4-cyanoimidazoles depending on the base used. The reactivity of 5-amino-4-(cyanoformimidoyl)imidazoles with nitrogen nucleophiles lead to formation of new 4-amidino-5-aminoimidazoles. The reaction between 5-amino-4-(cyanoformimidoyl)imidazoles and phenolic aldehydes in basic medium leads to formation of two products, the 2-(hydroxyphenyl)-6-carbamoylpurines and the imidazo[1,5-e]imidazoles, that were obtained as competitive products. In the reaction of the same imidazoles with non phenolic aldehydes, the 2-aryl-6-carbamoylpurines were the only formed product. The condensation of 5-amino-4-cyanoimidazoles with one and two phenolic aldehyde units, in acidic medium, leads to 4-cyano-5-(hydroxybenzylideneamino)imidazoles and 4-cyano-1,5- di(hydroxybenzylideneamino)imidazoles. The 4-amidino-5-aminoimidazoles were used as precursors in the synthesis of phenolic and non phenolic derivatives of 6-aminopurines, 4-amidino-5-(hydroxybenzylideneamino)imidazoles and 2-aryl or 2-(hydroxyphenyl)-6-aminodihydropurines. The reaction of 5-amino-4-(cyanoformimidoyl)imidazoles with triethylorthoformate, in acid medium, generate 6-cyanopurines. The 6-cyanopurines on treatment with base in methanol, were converted into 6-imidatopurines. When 6-imidatopurines react with primary aromathic amines, two compounds were selectivity obtained, the 6-amidinopurines and pyrimido[5,4-d]pyrimidines, depending on the experimental reaction conditions. The reaction of diaminomaleonitrile with phenolic aldehydes, in acid medium, lead to the formation of new 2-amino-3-(benzylideneamino)maleonitrile derivatives. These compounds generate the 3-cyano-2,3-(benzylideneamino)acrylamides, by reaction with aromathic aldehydes, in basic medium. In the reaction of the 2-amino-3-(benzylideneamino)maleonitrile derivatives (R1=2-HOC6H4) in the same reactions it was isolated the 1-(2-hydroxybenzyl)imidazoles. The biological activity of the new compounds was evaluated after the analytical and spectroscopy caracterization. The antioxidant activity of phenolic compounds was evaluated by the dpph· discoloration and cyclic voltammetry methods. The antibacterial activity against M. tuberculosis H37Rv strain, the affinity at adenosine receptors A1, A2A, A2B, and A3 and serotonin receptor 5-HT2A were determined for some phenolic and non phenolic compounds. Some of the new synthesised compounds, showed antioxidant and antibacterial activity, and some other compounds were active in adenosine (A1, A2A, A2B, A3) and serotonin (5-HT2A) receptors.