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https://hdl.handle.net/1822/80285
Título: | In vitro analysis of novel chemical compounds for the treatment of lung cancer |
Outro(s) título(s): | Análise in vitro de novos compostos químicos para o tratamento do cancro de pulmão |
Autor(es): | Cerqueira, Ana Carina Gomes |
Orientador(es): | Carvalho, M. Alice Oliveira, Marta |
Data: | 26-Mar-2019 |
Resumo(s): | Lung cancer is one of the most diagnosed types of cancer and the leading cause of cancer related deaths worldwide. The 5-year overall survival rate associated with this malignancy continues to
be very low (17%) and the number of new cases and deaths expected to increase by 72.5% and 76.3%,
respectively, in the next years.
Despite the identification of various molecular alterations associated to the development of a
lung malignant phenotype, several possible treatment options and development of novel therapeutic
strategies and combinations, improvement of lung cancer survival has not changed substantially. These
facts highlight the urgent need for a continuous search for newer and better lung cancer therapies.
In this context, this work aimed at evaluating the anti-cancer potential of a series of novel
family-related chemical compounds for lung cancer treatment. Compounds containing the same base
scaffold decorated with different R and R1 substituent groups in specific positions were tested and
their activity assessed and compared in two distinct lung cancer cell lines (A549 and H292). An initial
screening revealed two extremely active compounds, C6 and C3, in both cancer cell lines, with IC50
values bellow 2 µM. Of note, it was also found that the position and the type of substituent group
affected compound’s efficiency. Further studies were conducted to better understand the mechanism
of action of the two most promising drugs, namely their impact on cell death and cell cycle progression
using flow cytometry. Results showed that both C3 and C6 are able to increase the percentage of
apoptotic A549 and H292 cells but are not strong inducers of apoptosis. On the other hand, C3 and
C6 also affected cell cycle progression, mainly by increasing cell arrest in S and G2/M phases. To
complement this analysis, evaluation of expression/activation of different molecular markers related
with cell death (ex: caspase-3) and cell cycle progression (ex: CDC25c phosphatase) following cell
treatment with C3 and C6 was performed by Western blot, with most results supporting flow cytometry
data. Overall, the findings obtained herein suggest that A549 cells were more sensitive to compound
C6, whereas H292 cells were more affected by compound C3. Although further experiments are
required to validate this data, these results suggest a great potential for this family of compounds, and
in particular C3 and C6 as novel anti-cancer therapeutic drugs for the treatment of lung cancer. O cancro do pulmão é um dos tipos de cancro mais diagnosticados, sendo considerado a principal causa de morte ligada a cancro em todo o mundo. A taxa de sobrevivência ao fim de cinco anos associada a esta malignidade continua a ser muito baixa (17%) e é esperado que nos próximos anos o número de novos casos e mortes aumente em 72.5% e 76.3%, respectivamente. Apesar da identificação de várias alterações em marcadores moleculares associados com o desenvolvimento do fenótipo maligno do cancro do pulmão, de várias opções de tratamento e desenvolvimento de novas estratégias e combinações terapêuticas, o aumento da sobrevivência não tem sido substancial. Estes factos destacam a necessidade urgente da pesquisa contínua de novas e melhores terapias contra o cancro do pulmão. Neste contexto, este trabalho teve como objetivo avaliar o potencial de uma nova família de compostos químicos para o tratamento do cancro do pulmão. Compostos contendo o mesmo núcleo central com diferentes grupos substituintes R e R1 em posições especificas foram testados e a sua atividade avaliada e comparada em duas linhas diferentes de cancro do pulmão (A549 e H292). Uma avaliação inicial permitiu a identificação de dois compostos extremamente ativos nas duas linhas celulares de cancro, compostos C6 e C3, com um valor de IC50 inferior a 2 µM. Adicionalmente, foi também descoberto que o tipo e posição do grupo substituinte afeta a eficiência dos compostos. Outros estudos foram também realizados com o objetivo de melhor perceber o mecanismo de ação dos dois compostos mais promissores, nomeadamente o seu impacto na morte celular e progressão do ciclo celular com citómetria de fluxo. Os resultados mostraram que os dois compostos têm a capacidade de aumentar a percentagem de células A549 e H292 apoptóticas, porém não são fortes indutores de apoptose. Por outro lado, foi também verificado que os dois compostos afetaram a progressão do ciclo celular, desencadeando, principalmente, um aumento do número de células em fase S e G2/M. Para complementar esta análise, a expressão/activação de diferentes marcadores moleculares relacionados com a morte celular (ex: caspase 3) e progressão do ciclo celular (ex: Fosfatase CDC25c) após tratamento com C3 e C6 foi também avaliada por Western Blot, com a maioria dos resultados a suportar os dados obtidos por citómetria de fluxo. No geral, os resultados obtidos sugerem que as células A549 são mais sensíveis ao composto C6, enquanto que as células H292 são mais afetadas pelo composto C3. Embora mais estudos sejam necessários para validar estes dados, estes resultados sugerem que esta família de compostos tem um grande potencial, e em particular os compostos C3 e C6 como novos fármacos anti-tumorais para o tratamento de cancro do pulmão. |
Tipo: | Dissertação de mestrado |
Descrição: | Dissertação de mestrado Bioquímica Aplicada (especialização em Biomedicina) |
URI: | https://hdl.handle.net/1822/80285 |
Acesso: | Acesso restrito autor |
Aparece nas coleções: | BUM - Dissertações de Mestrado CDQuim - Dissertações de Mestrado |
Ficheiros deste registo:
Ficheiro | Descrição | Tamanho | Formato | |
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Ana Carina Gomes Cerqueira.pdf | Dissertação de Mestrado | 3,43 MB | Adobe PDF | Ver/Abrir |