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TitleUncovering the role of acetate in the crosstalk between monocarboxylate transporters and oncogene signalling pathways in colorectal cancer
Author(s)Gomes, Sara Daniela Coelho
Advisor(s)Preto, Ana
Baltazar, Fátima
KeywordsColorectal cancer
Acetate
Signalling pathways
KRAS
BRAF
Glycolytic metabolism
Monocarboxylate transporters (MCTs)
Cancro colorretal
Acetato
Vias de sinalização
Metabolismo
Transportadores de monocarboxilatos (MCTs)
Issue date2018
Abstract(s)Colorectal cancer (CRC) is one of most commonly diagnosed cancer worldwide. A normal human intestine harbours hundreds of different bacterial species which play several roles in human health, such as protection against pathogens, immune system maturation, degradation of toxic substances, digestion of complex carbohydrates and production of short-chain fatty acids (SCFAs). SCFAs, specifically acetate, propionate and butyrate are produced by propionibacteria and constitute a major source of energy for colonocytes. Previous reports from our group showed that acetate inhibits CRC cell proliferation, induces apoptosis, promotes lysosomal membrane permeabilization, increases CRC cell glycolytic phenotype and regulate its own uptake by increasing the expression of monocarboxylate transporters (MCTs). However, the signalling pathways associated to the phenotypic changes induced by acetate have not been characterized. In order to clarify this issue, here we aimed at evaluate the involvement of acetate in the expression levels of KRAS/BRAF oncogene signalling pathways molecules known to be important in CRC cells survival namely PI3K/AKT and MAPK pathways. We also aimed at understanding the role of KRAS and BRAF oncogenes in the regulation of glycolytic metabolism and uncover the role of MCTs in the regulation of the KRAS/BRAF signalling pathways in CRC cells exposed to acetate. Our data suggest that acetate treatment is able to modulate the expression levels of some signalling molecules namely phosphorylated cRAF and ERK, in a time and dose-dependent manner. Moreover, preliminary results herein presented show that acetate may activate some feedback mechanism to maintain the uptake of SCFAs when there is downregulation of the MCT-1 expression levels. To the best of our knowledge this is the first work studying the interplay between acetate and two important hallmarks of cancer, namely oncogene signalling activation and metabolism reprogramming in CRC. This study might help in the discovery of new approaches in prevention/therapy of CRC.
O cancro colorretal (CCR) é um dos tipos de cancro mais comumente diagnosticado em todo o mundo. Um intestino humano normal abriga centenas de espécies bacterianas diferentes que desempenham diversos papéis na saúde humana, como proteção contra agentes patogénicos, maturação do sistema imunológico, degradação de substâncias tóxicas, digestão de carbohidratos complexos e produção de ácidos gordos de cadeia curta (AGCC). Os AGCC, especificamente o acetato, propionato e butirato são produzidos pela propionibacteria e constituem uma importante fonte de energia para os colonócitos. Recentemente, foi demonstrado pelo nosso grupo que o acetato inibe a proliferação de células de CCR, induz apoptose e promove a permeabilização da membrana lisossomal, aumenta o fenótipo glicolítico destas células e regula a sua própria absorção aumentando a expressão de transportadores de monocarboxilatos (MCTs). No entanto, as vias de sinalização associadas às alterações fenotípicas induzidas pelo acetato não foram ainda devidamente caracterizadas. Para clarificar esta questão, nesta tese avaliámos o envolvimento do acetato nos níveis de expressão de moléculas das vias de sinalização dos oncogenes KRAS/BRAF, importantes na sobrevivência das células de CCR, nomeadamente as vias da PI3K/AKT e das MAPK. De seguida, tentamos compreender o papel dos oncogenes KRAS e BRAF na regulação do metabolismo glicolítico e entender o papel dos MCTs na regulação das mesmas vias de sinalização em células de CCR expostas ao acetato. Os nossos resultados sugerem que o tratamento com acetato é capaz de modular os níveis de expressão de algumas moléculas de sinalização, nomeadamente a cRAF e a ERK fosforilada, de uma maneira dependente da dose e do tempo. Além disso, os resultados preliminares aqui apresentados demonstram que o acetato poderá ativar algum mecanismo de feedback que mantenha a entrada de AGCC quando existe uma redução dos níveis de expressão de MCT-1. Este constitui o primeiro trabalho no qual se estuda a interação entre o acetato e duas importantes características do cancro, nomeadamente a ativação da via de sinalização oncogénica e a reprogramação do metabolismo energético no CCR. Assim, este estudo poderá ajudar na descoberta de novas abordagens na prevenção/terapia do CCR.
TypeMaster thesis
DescriptionDissertação de mestrado em Genética Molecular
URIhttp://hdl.handle.net/1822/55878
AccessEmbargoed access (3 Years)
Appears in Collections:BUM - Dissertações de Mestrado

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