Utilize este identificador para referenciar este registo: http://hdl.handle.net/1822/54798

TítuloThe pathogenicity of Cutaneous T cell Lymphoma
Autor(es)Monteiro, Madalena Nunes
Orientador(es)Odum, Niels
Paiva, Sandra
Data2017
Resumo(s)Lymphoma is the most common blood cancer. The incidence of Cutaneous T Cell Lymphoma (CTCL) has been increasing and, in 2016, affected 6.4 per million persons. Symptoms can include dry skin, itching, a red rash, and enlarged lymph nodes. The cutaneous burden of CTCL rapidly decreases quality of life for patients. Therefore, a need for research directed at the cutaneous symptoms and skin involvement arises. Thus, the major aim of this project was to shed light on the effect of malignant T cells on keratinocytes, which can induce changes on the structure and function of the epidermis. This project was divided into three segments which allowed to associate modification of epidermis’ components to disease morbidity and other CTCL complications: i) identification of genes related to skin barrier function whose expression responds to malignant T cells; ii) identification of signalling pathways in malignant T cells that lead to the modulation of keratinocyte gene expression; and iii) identification of signal transduction pathways in keratinocytes responsible for the alteration in gene expression. In this thesis it is provided novel evidence that malignant T cells are able to modulate keratinocyte gene and protein expression, which takes the form of down- regulation of KRT1, KRT10, DSC1, DSG1, and FLG, whose proteins are all important for the maintenance of a normally functioning epidermal barrier. In contrast, no expression modulation was seen for KRT5, KRT14, DSC3, and DSG3. This difference hints to a possible inhibition of keratinocyte differentiation by malignant T cells. Regarding pathway activity in malignant T cells, the JNK pathway seems to be responsible for the effects seen on KRT1, KRT10, and FLG. Other pathways, p38, JAK3, and ERK, also appear to have a role in the downregulation of KRT1, DSC1, and FLG, respectively. In keratinocytes, the JAK3 pathway seems to play a major role in the down- regulation of KRT1, KRT10, DSC1, and FLG. In accordance, JAK3 substrates, STAT3 and STAT6, become phosphorylated in response to malignant T cell supernatant, suggesting that FLG expression is modulated by the JAK3/STAT3 pathway. Taken together, this thesis identified the mechanism by which CTCL T cells induce barrier disruption in the epidermis, which could help explain the symptoms reported by the patients. Furthermore, it identified new putative targets for treatment of the cutaneous burden of CTCL with the prospect to increase quality of life and decrease complications related to bacterial infections often seen in CTCL patients.
Linfoma é o tipo mais comum de cancro sanguíneo. A incidência de Linfoma Cutâneo de Células T (CTCL) tem vindo a aumentar e, em 2016, afetava 6,4 pessoas por milhão. Os sintomas podem incluir pele seca, comichão, erupções cutâneas vermelhas, e nódulos linfáticos dilatados, sendo que estes sintomas diminuem a qualidade de vida dos pacientes. Assim, surge a necessidade de investigar o envolvimento da pele neste tipo de linfoma. Desta forma, o principal objetivo deste projeto passou pela descoberta do efeito das células T malignas nos queratinócitos, que pode subsequentemente induzir alterações na estrutura e função da epiderme. Para atingir este objetivo, o projeto foi dividido em três tarefas que permitiram a associação da modificação de componentes da epiderme à morbilidade da doença e outras complicações: i) identificação de genes relacionados com a função de barreira da pele cuja expressão reage a células T malignas; ii) identificação de vias de sinalização nas células T malignas que levam à modulação de expressão génica nos queratinócitos; e iii) identificação de vias de transdução de sinal nos queratinócitos responsáveis pela alteração da expressão de genes. Nesta tese são apresentadas novas evidências de que as células T malignas são capazes de modular a expressão de genes e proteínas nos queratinócitos, causando especificamente a diminuição da expressão de KRT1, KRT10, DSC1, DSG1, e FLG, cujas proteínas são importantes para a manutenção de uma barreira epidermal funcional. Em contraste, não foi observada qualquer modulação da expressão de KRT5, KRT14, DSC3, e DSG3. Esta diferença indica uma possível inibição da diferenciação dos queratinócitos pelas células T malignas. A respeito da atividade de vias de sinalização nas células T malignas, a via JNK parece ser responsável pelos efeitos na expressão de KRT1, KRT10, e FLG. Outras vias, como p38, JAK3, e ERK, também parecem ter um papel na diminuição da expressão de KRT1, DSC1, e FLG, respetivamente. Nos queratinócitos, a via JAK3 parece ter um papel importante na diminuição da expressão de KRT1, KRT10, DSC1, e FLG. Em concordância, os substratos de JAK3, STAT3 e STAT6, são fosforilados em resposta a sobrenadante de células T malignas, sugerindo que a expressão de FLG é modulada pela via JAK3/STAT3. Em suma, esta tese identificou o mecanismo pelo qual as células T malignas de CTCL induzem disrupção da barreira da epiderme, que poderá explicar os sintomas reportados pelos pacientes. Identificaram-se, ainda, novos alvos putativos para o tratamento do envolvimento cutâneo do CTCL com a perspetiva de aumentar a qualidade de vida e diminuir as complicações relacionadas com infeções bacterianas, frequentemente observadas em pacientes com CTCL.
TipomasterThesis
DescriçãoDissertação de mestrado em Bioquímica Aplicada
URIhttp://hdl.handle.net/1822/54798
AcessorestrictedAccess
Aparece nas coleções:CDQuim - Dissertações de Mestrado
BUM - Dissertações de Mestrado

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