Biodegradable urological stent systems based on natural origin polymers

Abstract

Ureteral stents are one of the most commonly used devices in urological practices. Ureteral stents are used for temporary or permanent relief of ureteral obstruction to maintain the flow of urine through the ureter after urological surgical procedures or in case of intrinsic or extrinsic obstruction. Nonetheless, they are related with common problems including encrustation, infection, pain and discomfort. As these problems restrict optimal stent function, including maintenance of suitable urine drainage and decrease of hydronephrosis, new ureteral stent biomaterials and designs are required. In last years, progress has been made in the development of biodegradable ureteral stents (BUS) and drug-eluting ureteral stents. These new technologies may provide ureteral stents with increased biocompatibility, decreased vulnerability to encrustation and improved drugelution features. In the present thesis, it is proposed a BUS based on natural origin polymers (i.e., gelatin, alginate and gellan gum) produced after a combination of template gelation and critical point drying. The proposed biodegradable ureteral stent underwent an improvement in mechanical properties and indwelling time throughout the thesis, by testing different formulations and optimizing process parameters. The BUS developed was first successfully validated in vitro showing a degradation profile which occurs by surface erosion, without any fragmentation, in artificial urine solution. The performance of the BUS developed was also tested in vivo, in a porcine model, supporting the biocompatibility and the homogenous degradation observed in vitro. In vivo testing of the BUS compared with a commercial non-degradable ureteral stent has shown less hydronephrosis and capacity to provide a temporary urine drainage as good as the non-degradable commercial stents. In this thesis, the drug-eluting capacity of the developed BUS was also investigated. BUS was impregnated with anti-inflammatory (ketoprofen) and anti-cancer (paclitaxel, doxorubicin, epirubicin and gemcitabine) compounds by supercritical carbon dioxide impregnation. The ketoprofen-eluting biodegradable ureteral stents developed showed a very promising locally delivery of the active compounds within the 72h, which is the timeframe for the description of antiinflammatory agents after the surgical procedure. In the case of drug-eluting BUS impregnated with anti-cancer drugs, cancer cells, when in contact with this stents, after 72h reduced their viability by 75% Results further demonstrate minimal cytotoxic effect of the stents on non-cancer cells used as control. These novel biodegradable ureteral stents might overcome some of the common problems associated with ureteral stenting and avoid the second surgical procedure for stent removal.

Os cateteres ureterais são dos dispositivos mais comumente utilizados em Urologia. Estes dispositivos são utilizados para o alívio temporário ou permanente da obstrução ureteral no sentido de manter o fluxo de urina através do ureter dos rins para a bexiga, após procedimentos cirúrgicos urológicos ou em caso de obstrução intrínseca ou extrínseca. No entanto, estão relacionados com problemas comuns como incrustação, infeção, dor e desconforto. Estes limitam a função do cateter, nomeadamente a manutenção da drenagem urinária e a atenuação da hidronefrose, daí a necessidade de desenvolvimento de novos biomateriais e modelos de cateteres ureterais. Nos últimos anos, observaram-se progressos no âmbito do desenvolvimento de cateteres ureterais biodegradáveis (BUS) e de cateteres ureterais com libertação de fármacos. Estas novas tecnologias levam à produção de cateteres ureterais com uma melhor biocompatibilidade, menor vulnerabilidade à incrustação e possibilidade de libertação localizada de fármacos. Na presente tese, propõe-se um BUS baseado em polímeros de origem natural (i.e., gelatina, alginato e goma de gelano) produzidos por uma combinação de vários passos de processamento e secagem supercrítica. O cateter ureteral biodegradável proposto foi sendo melhorado noque diz respeito as propriedades mecânicas e ao tempo de permanência, testando-se diferentes formulações e otimizando-se diferentes parâmetros do processo. O BUS desenvolvido foi inicialmente validado com sucesso In vitro, mostrando numa solução artificial de urina um perfil de degradação que ocorre por erosão superficial, sem qualquer fragmentação. Posteriormente, o BUS foi testado in vivo, num modelo suíno, mantendo a biocompatibilidade e degradação homogénea observada in vitro. Na comparação in vivo do BUS desenvolvido com um cateter ureteral comercial não degradável, o primeiro mostrou menor hidronefrose e semelhante capacidade de drenagem urinária temporária. Neste trabalho foi também investigada a capacidade de libertação de fármacos. Os BUS foram impregnados com compostos anti-inflamatórios (cetoprofeno) e anticancerígenos (paclitaxel, doxorrubicina, epirubicina e gencitabina) por impregnação com dióxido de carbono supercrítico. Os BUS com cetoprofeno revelaram uma libertação local muito promissora dos compostos ativos dentro das 72h, período de tempo para a prescrição de agentes anti-inflamatórios após cirurgia. No caso dos BUS impregnados com fármacos anticancerígenos, foi verificado que as células cancerígenas, quando em contacto com estes cateteres, reduziram a sua viabilidade em 75% após 72h. Os resultados demonstraram para além disso um efeito citotóxico mínimo dos cateteres impregnados sobre células não cancerígenas utilizadas como controlo. Os resultados obtidos no âmbito desta tese demonstram a possibilidade destes novos cateteres ureterais biodegradáveis desenvolvidos poderem superar muitos dos problemas comuns associados aos cateteres comerciais, evitando assim um segundo procedimento cirúrgico para remoção dos mesmos. para alem disso foi ainda demonstrada a capacidade destes cateteres poderem vir a ser utilizados como agentes de libertação controlada.