Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/1822/48617

TitleAdult neural plasticity in the pathophysiology of depression: new insights from an animal model of recurrence
Author(s)Alves, Nuno Dinis Lopes Oliveira
Advisor(s)Pinto, Luísa Alexandra Meireles
Sousa, Nuno
Issue date12-Jul-2017
Abstract(s)Depression is a high prevalent and recurrent neuropsychiatry disorder that has a huge impact in patient’s life. Despite the large number of studies focusing on the pathophysiology of depression, the exact underlying mechanisms are still poorly characterized. In the recent years, we have witness the emerging of distinct hypothesis to explain the pathogenesis of depression, including the crucial involvement of adult neural plasticity on brain adaptation. Accordingly, neuroplastic events as for example alterations in the morphology of neural cells, epigenetic modifications and the genesis of neural cells in the adult brain and particularly in the hippocampal dentate gyrus (DG), are of upmost importance in the emergence and treatment of depression. Considering the high prevalence of recurrence in depression and that, after remission of a first episode of depression, patients are more prone to undergo new depressive episodes later in life, it is surprising to note that the processes responsible for the re-appearance of depressive symptoms are notoriously unexplored. In this context, we propose to determine the involvement of adult neuroplastic mechanisms in the precipitation of relapse or recurrent episodes of depression, including the long-term effects of the potentiation of neural plasticity promoted by an initial treatment with typical antidepressants (ADs). For that purpose, we designed an experimental protocol to mimic the process of recurrence in adult rats through repeated exposure to the well-established unpredictable chronic mild stress (uCMS) protocol. Summarily, after a first exposure to uCMS that included an effective AD treatment with fluoxetine or imipramine, and a stress-free period to achieve remission, animals were re-exposed to uCMS to promote the re-appearance of depressive-like symptoms. Although repeated exposure to chronic stress has promoted the return of behavioral alterations including anxiety-like behavior and cognitive deficits, interestingly, was unable to evoke anhedonic-like phenotype. Treatment with ADs induced distinctive neuroplastic and behavioral alterations. Specifically, once re-exposed to uCMS, and similarly to non-treated, animals initially treated with the selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) fluoxetine presented anxiety- and anhedonic-like behavior and cognitive deficits. These behavioral impairments occurred in parallel with an abnormal potentiation of adult-born neurons formation and a dendritic atrophy of pre-existing granule neurons in the DG. In contrast, administration of the tryciclic agent imipramine produced a protective effect in the response to chronic stress re-exposure, as no particular behavioral deficits were observed. Of notice, this protective action was associated to an increased dendritic arborization of granule neurons and to a normalization of the stress-induced decrease in adult hippocampal neurogenesis. In particular, the involvement of neurogenesis in the effects of the different ADs was further corroborated by coadministration of the cytostatic drug methylazoxymethanol (MAM) that induced cell proliferation arrest. Accordingly, co-treatment with MAM prevented the behavioral deficits observed in fluoxetinetreated animals and the protective effect induced by treatment with imipramine. In light of these evidences, it is plausible to suggest that the impact of the initial AD treatment on adult neural plasticity determines susceptibility or resilience to later recurrent depressive episodes. Additionally, given the relevance of the processes of adult neural plasticity in the DG, also for the context of recurrence in depression, we performed a study to better characterize these events. Despite the prominent number of studies recognizing the heterogeneity of the hippocampus and the occurrence of plastic mechanisms along its septotemporal axis, the specificities of these events in other subregions of the DG are poorly described. Thus, we characterized the survival of adult-born neurons and glial cells at different subregions of the DG, particularly along its transversal axis, in basal conditions and after uCMS exposure. Accordingly, in basal conditions, was observed an increased survival of adult-born neurons and glial cells in the suprapyramidal blade, region that was particularly affected by the effects of chronic stress on the survival of adult-born neurons. Survival of adult-born glial cells was not preferentially affected in a specific DG subregion. Noticeably, these regional-specific alterations occurred in parallel with specific cognitive tasks. These evidences suggest a basal regional distinction of the adult cytogenesis process together with a regional-specific susceptibility to chronic stress along the DG transverse axis. Together, the present work represents a step forward in the knowledge of the mechanisms of neural plasticity and their involvement in the pathophysiology of depression, particularly in the context of recurrence. Furthermore, we consider that this study may constitute the trigger for following works in the understanding of recurrence in depression and ultimately contribute to the development of novel ADs able to efficiently prevent or, at least decrease, the prevalence of recurrence in depression.
A depressão é uma doença neuropsiquiátrica recorrente e com elevada prevalência que têm um grande impacto na vida dos pacientes. Apesar de existirem diversos estudos focados na patofisiologia da depressão, os mecanismos associados ainda estão pouco caraterizados. Nos últimos anos temos presenciado ao emergir de diferentes teorias para explicar a patogénese da depressão, incluindo o crucial envolvimento da plasticidade neural adulta na capacidade de adaptação do cérebro. De acordo com esta teoria, alterações morfológicas em células neurais, modificações epigenéticas e a génese de células neurais no cérebro adulto e em particular no giro denteado do hipocampo, são de grande importância para o aparecimento e tratamento da depressão. Tendo em conta a elevada prevalência da recorrência na depressão e que, depois da remissão de um primeiro episódio depressivo, os pacientes estão mais suscetíveis a experienciar novos episódios depressivos, é surpreendente o facto dos processos responsáveis pelo reaparecimento dos sintomas depressivos estarem notoriamente pouco explorados. Assim, determinamos o envolvimento dos mecanismos neuroplásticos no adulto na precipitação de episódios de recaída e recorrência em depressão, incluindo os efeitos a longo-prazo da potenciação da plasticidade neural através do tratamento inicial com antidepressivos (ADs). Nesse sentido, desenhamos um protocolo experimental de forma a mimetizar o processo de recorrência em ratos adultos através de repetida exposição ao protocolo de stress crónico imprevisível (uCMS). Resumidamente, depois de uma primeira exposição ao protocolo de uCMS que incluiu um tratamento AD eficaz com fluoxetina e imipramina e um período sem stress para promover a remissão, os animais foram re-expostos a uCMS para promover o re-aparecimento de sintomas do tipo depressivo. Apesar da re-exposição a stress crónico ter promovido o regresso de alterações comportamentais incluindo do tipo ansioso e défices cognitivos, curiosamente, não produziu fenótipo do tipo anedónico. Por seu lado, o tratamento com ADs promoveu distintas alterações comportamentais e neuroplásticas. Especificamente, uma vez exposto a uCMS, e de forma semelhante aos não tratados, animais inicialmente tratados com fluoxetina, um inibidor seletivo da recaptação da serotonina, apresentaram comportamento do tipo anedónico e ansioso, bem como défices cognitivos. Estas alterações comportamentais ocorreram em paralelo com uma potenciação anormal da formação de novos neurónios e uma atrofia dendrítica nos neurónios granulares preexistentes no giro dentado (DG). Em oposição, a administração do AD imipramina produziu um efeito protetor na resposta à re-exposição ao stress, dado que nenhum défice comportamental foi observado. De salientar que esta ação protetora parece associada com um aumento da arborização dendrítica de neurónios granulares e à normalização da neurogénese hipocampal no adulto, diminuída por ação do stress. Em particular, o envolvimento da neurogénese nos efeitos dos diferentes ADs foi confirmado através da co-administração do composto citostático metilazoximetanol (MAM) que inibe a proliferação celular. O co-tratamento com MAM impediu o aparecimento de défices comportamentais nos animais tratados com fluoxetina, bem como o efeito protetor promovido pelo tratamento com imipramina. Tendo em conta estas evidencias, é plausível sugerir que o impacto do tratamento inicial com ADs na plasticidade neural pode determinar a susceptibilidade ou resiliência dos animais a recorrentes episódios depressivos. Adicionalmente, tendo em conta a relevância dos processos de plasticidade neural no DG adulto, nomeadamente em recorrência na depressão, realizamos um novo estudo para melhor compreender estes eventos. Apesar do elevado número de estudos reconhecendo a heterogeneidade do hipocampo e a ocorrência de mecanismos de plasticidade ao longo do eixo septo-temporal, as particularidades destes eventos noutras subregiões do DG estão pouco descritas. Assim sendo, caracterizamos a sobrevivência de novos neurónios e células da glia em diferentes subregiões do DG adulto, particularmente ao longo do seu eixo transversal, em condições basais e após exposição a uCMS. De acordo com os resultados obtidos, em condições basais, verificou-se um aumento na sobrevivência de neurónios e células da glia na porção suprapiramidal, região esta particularmente afectada pelos efeitos do stress crónico na sobrevivência dos novos neurónios. A sobrevivência de novas células da glia não foi afectada preferencialmente em nenhuma subregião especifica do DG. De salientar, estas alterações ocorreram em paralelo com défices em determinadas tarefas cognitivas. Estes resultados sugerem uma distinção regional do processo citogénico, bem como uma especificidade regional na susceptibilidade ao stress crónico ao longo do eixo transversal do DG adulto. Em suma, este trabalho representa um avanço no conhecimento dos mecanismos de plasticidade neural e do seu envolvimento na patofisiologia da depressão, em especial no contexto de recorrência. Para além disto, este estudo pode representar um gatilho para futuros trabalhos que permitam uma melhor compreensão da recorrência na depressão e, em última análise, contribuir para o desenvolvimento de novos ADs capazes de eficazmente prevenir, ou pelo menos, diminuir a prevalência de recorrência na depressão.
TypeDoctoral thesis
DescriptionTese de Doutoramento em Ciências da Saúde
URIhttp://hdl.handle.net/1822/48617
AccessEmbargoed access (3 Years)
Appears in Collections:BUM - Teses de Doutoramento
ICVS - Teses de Doutoramento

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