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TitlePerfil ADMET de parâmetros farmacocinéticos para apoio à síntese de novos fármacos
Other titlesADMET profiling of pharmacokinetic parameters to support drug discovery
Author(s)Fernandes, Eduarda Barbosa
Advisor(s)Lúcio, M.
Nieder, Jana Berit
Issue date3-May-2017
Abstract(s)O desenvolvimento de fármacos é um processo altamente complexo e dispendioso, como tal é crucial que os compostos pouco promissores sejam descartados precocemente na fase de descoberta antes de progredirem para fases mais dispendiosas. Este cenário obriga os investigadores a refinar e acelerar os processos de descoberta/desenvolvimento de fármacos e a procurar ferramentas que suportem as decisões relativas às modificações da estrutura química do fármaco com vista a melhorar as suas propriedades e assim aumentar a probabilidade de sucesso no processo de descoberta de fármacos. Assim, é importante o desenvolvimento de métodos in vitro de triagem rápida para avaliar o perfil farmacêutico, que consistem na medida de propriedades tais como permeabilidade, lipofilicidade, ligação às proteínas plasmáticas, e alterações biofísicas das membranas que por sua vez condicionam outras propriedades, tais como a biodisponibilidade de um fármaco e o seu perfil farmacocinético. Neste trabalho, a caracterização do candidato a fármaco baseou-se na medição de propriedades biofísicas fundamentais que permitem determinar o seu perfil ADMET (absorção, distribuição, metabolismo, excreção e toxicidade). Para esse objetivo foram preparados modelos miméticos de membrana e foram utilizadas técnicas de previsão teórica in silico associada a técnicas biofísicas para previsão in vitro: espetroscopia derivativa; desativação de fluorescência de estado estacionário e resolvida no tempo; desativação de fluorescência intrínseca da albumina de soro humano; fluorescência síncrona; dispersão e eletroforese de luz dinâmica, calorimetria diferencial de varrimento e difração de raios x de baixo e alto ângulo. A aplicação destas técnicas permitiu caracterizar o Mitocin-3 pela sua boa permeabilidade membranar, boa absorção intestinal, prevendo-se uma boa distribuição no alvo terapêutico. No entanto, apresenta probabilidade de bioacumulação com distribuição em alvos não terapêuticos e em condições de exposição prolongado poderá causar toxicidade membranar. A reunião de todas estas ferramentas revelou-se muito importante na caracterização do fármaco em estudo e pode constituir uma estratégia de avaliação futura de outros fármacos.
The developing of new drugs is a highly complex and expensive process, so it is crucial that less promising compounds are rejected early in the discovery phase before progressing to more expensive phases. This scenario requires researchers to refine and speed up the discovery process/development of drugs and seek tools to support decisions related to modifications of the drug chemical structure to improve their properties and thus increase the probability of success in the process of drug discovery. Thus, it is important to develop in vitro high throughput methods to evaluate the pharmaceutical profile, consisting in measuring properties such as permeability, lipophilicity, plasma protein binding, and biophysical changes of the membranes, which in turn affect other properties, such as the bioavailability of a drug and its pharmacokinetic profile. The characterization of the drug will be based on the measurement of fundamental biophysical properties, which determine their ADMET profile (absorption, distribution, excretion and toxicity). For this purpose, membrane mimetic models were prepared and the in silico theoretical prediction techniques were associated with biophysical techniques for in vitro prediction: derivative spectroscopy; Quenching of steady-state and time-resolved fluorescence; Quenching of intrinsic fluorescence of human serum albumin; Synchronous fluorescence; Dynamic and electrophoretic light scattering, differential scanning calorimetry and small and wide angle x-ray diffraction. The application of these techniques allowed the characterization of Mitocin-3 due to its good membrane permeability and intestinal absorption, and a good distribution in the therapeutic target is predicted. However, it presents a probability of bioaccumulation with distribution in nontherapeutic targets and under conditions of prolonged exposure may cause membrane toxicity, These techniques proved to be very important in the characterization of the drug studied and may constitute a toolbox of strategies for the future evaluation of other drugs.
TypeMaster thesis
DescriptionDissertação de mestrado em Biofísica e Bionanossistemas
URIhttp://hdl.handle.net/1822/45833
AccessRestricted access (UMinho)
Appears in Collections:BUM - Dissertações de Mestrado
CDF - FAMO - Dissertações de Mestrado/Master Thesis

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