Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/1822/45585

TitleStability of intrinsically disordered regions of two transcription factors by molecular dynamics
Author(s)Paulo, Joana Filipa Costeira
Advisor(s)Marques, L.
Nilsson, Lennart
Issue date6-Dec-2016
Abstract(s)Intrinsically Disordered Proteins have regions that lack a stable structure under physiological conditions, yet they constitute an ensemble of conformations. Intrinsically Disordered Proteins are present in many biological functions, like the regulation of transcription. The altered regulation of Intrinsically Disordered Proteins is associated with many human diseases. The possibility of inhibiting Intrinsically Disordered Proteins is of great importance to chemical biology and drug discovery. Transcription Factors, like Glucocorticoid Receptor and c-Myc, are examples of proteins that contain large disordered regions. c-Myc disordered regions are associated with Burkitt’s lymphoma and therefore it is considered a promising drug target. In this work we studied, by Molecular Dynamics simulations, a peptide fragment (from residue 187 to 202) of a disordered region of Glucocorticoid Receptor. Using the same methodology, we chose a peptide fragment (from residue 42 to 63) of a disordered region of c-Myc, to study it alone and with a ligand, which represents a model drug compound against Lymphoma. The major findings from this work are: • The data on the fragment of the Glucocorticoid Receptor showed an inverse correlation between relative activity and disorder; • Single mutation of peptide fragments of the Glucocorticoid Receptor did not show a general trend between experimental biological relative activity and the its stability; • The substitution of Prolines have both a destabilising and stabilising effect in peptide fragment of c-Myc; • Hydrophobic contacts points are the most important kind of interaction between a peptide fragment of c-Myc and the ligand; • Our data also suggest the ligand is bound to the residues located at the middle of the peptide fragment of c-Myc more specifically to the Isoleucine (I49), Tryptophan (W50) and Phenylalanine (F53); • As future perspectives this work might constitute the basis of further evaluation of the ligand as a drug with the possibility to inhibit c-Myc activity, with great importance to for drug discovery.
As Proteínas Intrinsecamente Desordenadas possuem regiões que, em condições fisiológicas, não têm uma estrutura estável, apesar disso formam conjuntos de conformações. As Proteínas Intrinsecamente Desordenadas participam em várias atividades biológicas, entre as quais a regulação da transcrição. A desregulação de Proteínas Intrinsecamente Desordenadas tem sido associada com várias doenças, pelo que, a possibilidade de as inibir, pode conduzir a novos fármacos e terapias. Fatores de Transcrição, como o Recetor da Glucocorticoide ou c-Myc, são exemplos de proteínas que possuem regiões desordenadas. A proteína c-Myc está associada ao linfoma de Burkitt e, como tal, é considerado um potencial alvo para novas terapias. Neste trabalho foi estudado, recorrendo a simulações de Dinâmica Molecular, um fragmento peptídico (dos resíduos 187 a 202) de uma região desordenada do Recetor do Glucocorticoide. Utilizando a mesma metodologia, foi escolhido um fragmento peptídico (do resíduo 42 a 63) de uma região desordenada da proteína c-Myc, a fim de a estudar sozinha e com um ligando, que poderá servir como modelo de uma nova terapêutica. Dos resultados deste trabalho, destaca-se os seguintes: • Verificou-se que a desordem do fragmento do Recetor do Glucocorticoide é inversamente proporcional à atividade biológica; • Mutações dos fragmentos do Recetor do Glucocorticoide não mostram relação evidente entre a atividade biológica e a estabilidade; • As substituições de Prolinas nos fragmento de proteína c-Myc demonstraram ter efeitos tanto estabilizador como destabilizador; • Os contactos hidrofóbicos são o tipo de interação mais importante entre o fragmento da proteína c-Myc e o ligando; • Os dados também sugerem que o ligando se liga aos resíduos localizados na porção média do fragmento da proteína c-Myc, mais especificamente à Isoleucina (I49), Triptofano (W50) e Fenilalanina (F53); • Estes resultados perspectivam um trabalho futuro de avaliação do ligando como fármaco inibidor da actividade c-Myc, de grande importância para a descoberta de novos fármacos.
TypeMaster thesis
DescriptionDissertação de mestrado em Biofísica e Bionanossistemas
URIhttp://hdl.handle.net/1822/45585
AccessOpen access
Appears in Collections:BUM - Dissertações de Mestrado
CDF - FCT - Dissertações de Mestrado/Master Thesis

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