Modelação da interação da glicoproteína e do vírus do dengue com ligantes de interesse farmacológico

Abstract

A doença do Dengue tem vindo a afetar parte da população mundial, sem que haja cura ou prevenção possível. O vírus do Dengue (DENV) tem atualmente quatro serotipos distintos, existindo já rumores de um quinto. A doença provocada pelo DENV pode atingir extremos, sendo que o doente pode ter uma recuperação a 100% ou poderá morrer devido a um choque hemorrágico. Desde o século passado que se luta contra a doença tentando encontrar algum tipo de cura ou prevenção, mas sempre sem sucesso. Estas investigações, têm tido diferentes focos, desde o mosquito Aedes Aegypti à conceção de fármacos antivirais eficazes contra o DENV. A Simulação Computacional, tem sido uma preciosa ajuda no estudo da estrutura do vírus DENV, e no desenvolvimento de novos fármacos antivirais. Em combinação com as técnicas laboratoriais, a Simulação Computacional, tem fornecido informações que é impossível observar experimentalmente. Com a ajuda computacional, obtemos informações como valores de energias e orientações moleculares possíveis em mecanismos de ação de determinada biomolécula. Este trabalho de tese consiste no estudo por simulação computacional das estruturas específicas da Glicoproteína E presente na superfície do vírus do Dengue e a identificação de possíveis alvos para fármacos antivirais. Esta tese foi levada a cabo em paralelo com um estudo experimental realizado pelo Prof. Léo Degrève, na Universidade de São Paulo, visando a identificação e teste de novos fármacos antivirais para o DENGUE. O objetivo desta tese é a elaboração de um protocolo de simulação que permita prever de forma sistemática e precisa, a energia de ligação entre um ligante e um recetor, usando métodos de simulação híbridos combinado simulações de dinâmica molecular e mecânica quântica. Esta tese está organizada em quatro capítulos. O primeiro capítulo, será a parte introdutória será uma breve explicação do vírus em estudo e, dos métodos computacionais. No segundo capítulo, estarão explicados todos os materiais utilizados e, assim como os parâmetros usados nas simulações computacionais. Nesta secção, será apresentado o protocolo completo para a realização deste estudo. O terceiro capítulo, consistirá na apresentação e discussão dos resultados obtidos de todo o processo anterior. Por último, o quarto capítulo, consistirá na conclusão final do trabalho analisando todo o processo, evidenciando o que foi favorável e o que deveria ter sido feito para obter melhores resultados.

Dengue disease is affecting part of the world population, with no cure or prevention possible. Currently, the virus of dengue (DENV) has four distinct serotypes, and there are rumors of a fifth. The disease caused by DENV can attain extremes, where the patient may have a recovery of 100% or may die due to hemorrhagic shock. Since the last century large efforts have been done to fight the disease, trying to find some kind of cure or prevention, but always without success. These investigations have had different focuses, from the Aedes Aegypti mosquito to the development of effective anti-viral drugs against DENV. Computer Simulation has been a great help in the study of DENV structure, and in the development of new antiviral drugs. In combination with laboratory techniques, Computational Simulation, has provided information that is impossible to observe experimentally. With computer assistance, we obtain information as energy values and possible molecular orientation for a given biomolecule. This thesis presents a computer simulation study of the specific structures of glycoprotein E present on the surface of Dengue virus and the identification of possible targets for antiviral drugs. This thesis was carried out in parallel with an experimental study by Prof. Léo Degrève at the University of São Paulo, for the identification and testing of new antiviral drugs for the DENGUE. The aim of this thesis is to develop a simulation protocol to predict systematically and accurately, the binding energy between a ligand and a recetor, using hybrid simulation methods combining molecular dynamics and quantum mechanics simulations. This thesis is organized in four chapters. The first chapter is the introductory part consisting in a brief explanation of the virus under study and the computational methods used. In the second chapter it is presented all the materials and as well as the parameters used in computer simulations. In this section we will present the full protocol for this study. The third chapter consists in the presentation and discussion of the results. Finally, the fourth chapter presents the conclusions of this works.