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https://hdl.handle.net/1822/45385
Título: | Tau proteostasis in stress-triggered neuronal dysfunction: implications for Alzheimer´s disease |
Outro(s) título(s): | Proteostase Da Tau na disfunção neuronal induzida pelo stress: implicações na doença de Alzheimer |
Autor(es): | Rodrigues, Sara Ferreira |
Orientador(es): | Sotiropoulos, I. |
Palavras-chave: | Tau Stress Glucocorticoides Grânulos de stress Histona Desacetilase 6 Stress Granules Histone Deacetylase 6 |
Data: | 11-Dez-2015 |
Resumo(s): | Ensaios clínicos e experimentais sugerem o stress como fator de risco para a doença de Alzheimer (DA),
uma vez que o stress crónico e níveis elevados de hormonas de stress, glucocorticoides (GC), induzem
hiperfosforilação da Tau, uma das principais características da DA. Embora estudos prévios tenham
demonstrado que o stress e os GC alteram os níveis de diversas chaperonas, produzindo alterações na
homeostasia da proteína Tau, os mecanismos que regulam a patologia da Tau induzida pelo stress, bem
como o seu efeito nos deficits cognitivos e emocionais, são ainda desconhecidos. Vários estudos sugerem
que as histonas desacetilases (HDACs) são importantes componentes epigenéticos na DA, mostrando
que a expressão da HDAC6 aumenta significativamente no hipocampo de pacientes e modelos animais
da doença. Entre outros, a HDAC6 está envolvida nas vias de sinalização dos recetores de GC, bem como
na indução de grânulos de stress (GS), densos agregados citoplasmáticos compostos por proteínas e
ARNs formados quando a célula é exposta a stress. Recentemente, demonstrou-se que os GS promovem
a agregação neurotóxica da Tau na DA. Posto isto, esta dissertação de mestrado monitoriza o potencial
envolvimento da HDAC6 e dos GS nos efeitos nefastos do stress na agregação da Tau e deficits
comportamentais associados. Recorrendo a murganhos transgénicos e modelos celulares da DA
expressando a proteína humana Tau com a mutação P301L, este estudo demonstra que a exposição
prolongada ao stress induz patologia da Tau no hipocampo das fêmeas, aumentando o nível desta
proteína e dos GS; o hipocampo dos machos demonstra uma clara resiliência aos efeitos do stress.
Adicionalmente, os nossos estudos in vitro confirmam a indução de GS e subsequente acumulação da
Tau após tratamento com um GC sintético, dexametasona, sugerindo que a indução dos GS depende
dos GC. Além disto, o uso de Tubacina, um inibidor seletivo da HDAC6, atenuou a formação de GS e a
acumulação de Tau induzidos pelo tratamento com GC, sugerindo um papel importante da HDAC6 na
agregação patológica da Tau induzida pelo stress e GC. Em suma, estes resultados providenciam novos
conhecimentos acerca dos mecanismos subjacentes ao papel neurodegenerativo do stress para o
desenvolvimento da DA, destacando a HDAC6 e os GS como componentes essenciais na patologia
induzida pelo stress. Clinical and experimental evidences suggest environmental stress as a risk factor for Alzheimer’s disease (AD), as chronic stress and stress hormones, glucocorticoids (GC), trigger abnormal Tau hyperphosphorylation and aggregation, one of the main pathomechanisms of the disease. Although previous studies have shown that stress and GC influence the levels of molecular chaperones, disturbing Tau proteostasis, the underlying mechanisms of the stress-induced Tau pathology, and its significance for the related cognitive and emotional deficits remain unknown. Several studies suggest that histone deacetylases (HDACs) are important epigenetic components of AD etiopathogenesis, reporting increased expression of HDAC6 in the hippocampus of AD patients and animal models. Among others, HDAC6 is involved in GC receptor signaling, as well as in the induction of stress granules (SG), dense cytosolic aggregations composed of proteins and RNAs that appear when the cell is under stress. Recently, SG were reported to promote neurotoxic Tau aggregation in AD brain. Therefore, this Master thesis monitors the potential involvement of HDAC6 and SG in the detrimental impact of stress on Tau aggregation and related behavioral deficits. Using AD transgenic animal and cellular models expressing mutant P301L human Tau, this study shows that prolonged stress triggers Tau pathology in female hippocampus, increasing the levels of Tau aggregates and SG, while male hippocampus exhibits a clear resilience to stress. Furthermore, our in vitro studies confirm the induction of several SG markers and subsequent Tau accumulation by the treatment with a synthetic GC, Dexamethasone, suggesting that the stress-driven induction of SG is GC-dependent. In addition, treatment with Tubacin, a selective HDAC6 inhibitor, attenuated the increased formation of SG and the accumulation of Tau induced by GC, suggesting a potential role for HDAC6 in stress/GC-triggered pathological Tau aggregation. Altogether, these results provide novel evidence about the molecular underpinnings of the neurodegenerative role of stress towards the development of AD pathology, highlighting HDAC6 and SG as essential cellular partners in stressinduced brain pathology. |
Tipo: | Dissertação de mestrado |
Descrição: | Dissertação de Mestrado em Ciências da Saúde |
URI: | https://hdl.handle.net/1822/45385 |
Acesso: | Acesso restrito UMinho |
Aparece nas coleções: | BUM - Dissertações de Mestrado |
Ficheiros deste registo:
Ficheiro | Descrição | Tamanho | Formato | |
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Dissertacao Sara Rodrigues.pdf Acesso restrito! | 5,69 MB | Adobe PDF | Ver/Abrir |