Novel role of infralimbic astrocytic type-5 metabotropic glutamate receptors in descending facilitation in monoarthritis

Abstract

Pain arises as a vital defense mechanism, essential for survival. Unfortunately, it can become a disease and lose its biological value when prolonged in time, as in chronic disorders. Arthritis, a chronic inflammatory disease highly prevalent in the elderly, is characterized by progressive degradation of joints and persistent pain. Recent advances in brain imaging techniques allowed pinpointing specific brain areas whose activity is altered in arthritic patients. Amongst these areas, the prefrontal cortex (PFC) was reported to be functionally altered in arthritis. In addition, a previous work from our lab showed the infralimbic cortex (IL), a subarea of the PFC, plays a facilitatory role in the descending modulation of nociception after activation of its type-5 metabotropic glutamate receptors (mGluR5) in experimental monoarthritis. As mGluR5 are expressed in neurons and astrocytes, to better understand which cell type might be mediating IL mGluR5-induced pronociception in healthy and monoarthritic animals, we selectively ablated IL astrocyte function using a gliotoxin (L-α-aminoadipate). Nociception was then evaluated before and after IL mGluR5 activation/inhibition during peripheral thermal noxious stimulation. In addition, to evaluate the role of the rostroventromedial medulla (RVM) as a potential downstream spinal-projecting effector of IL mGluR5-induced pronociception, the activity of its ON- and OFF-like cells was also assessed. Our results suggest IL astrocytic mGluR5 are involved in nociceptive facilitation in experimental monoarthritis but not in healthy animals. Interestingly, RVM cells traditionally associated with nociceptive facilitation/inhibition are not involved in IL mGluR5-induced pronociception although a potential contribution of RVM NEUTRAL-cells cannot be discarded. Future studies should focus on the mechanisms between astrocytes and neurons that facilitate nociception in experimental monoarthritis.

A dor é um mecanismo de defesa essencial para a sobrevivência. Infelizmente, pode perder o seu valor biológico quando se prolonga no tempo, tornando-se ela própria numa doença crónica. A artrite, uma doença crónica inflamatória com elevada prevalência em idades mais avançadas. É caracterizada pela degradação progressiva das articulações e por dor persistente. Os avanços nas técnicas de imagiologia cerebral permitiram, nos últimos anos, a identificação de áreas específicas do cérebro que sofrem alterações na sua atividade em doentes com artrite. Entre estas áreas encontra-se o córtex pré-frontal (PFC), onde foram detetadas alterações funcionais na sua atividade em pacientes com artrite. Recentemente, um estudo do nosso laboratório demonstrou que o córtex infralímbico (IL), uma sub-região do PFC, desempenha um papel facilitador na modulação descendente da nocicepção após a ativação dos recetores metabotrópicos de glutamato do tipo 5 (mGluR5) em ratos com monoartrite experimental. Dado que os mGluR5 são expressos em neurónios e astrócitos, e para perceber qual o tipo de célula que pode estar a mediar o efeito pronociceptivo dos mGluR5 no IL em ratos saudáveis e com monoartrite, a função astrocítica no IL foi selectivamente ablada com recurso a uma gliotoxina (L-α-aminoadipato). A nocicepção foi avaliada antes e depois da ativação ou inibição dos mGluR5 no IL através da aplicação periférica de estimulação térmica nóxica. Adicionalmente, para avaliar o papel do bolbo rostral ventromedial (RVM) como um potencial efetor da pronocicepção induzida pelos mGluR5 no IL, a atividade das suas células do tipo ON e OFF foi avaliada. Os nossos resultados sugerem que a função dos mGluR5 nos astrócitos do IL está envolvida na facilitação descendente da nocicepção em monoartrite experimental. Curiosamente, as células do RVM tradicionalmente associadas à facilitação/inibição nociceptiva não estão envolvidas na pronocicepção induzida pelos mGluR5 no IL, no entanto, um potencial contributo das células NEUTRAS do RVM não deve ser descartado. Seria interessante em trabalhos posteriores estudar os mecanismos de interação entre astrócitos e neurónios que levam à facilitação da nocicepção em ratos com monoartrite experimental.