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https://hdl.handle.net/1822/29418
Título: | Síntese em fase sólida assistida por micro-ondas de péptidos contendo α, α-dialquilglicinas não naturais |
Autor(es): | Castro, Vânia I. B. |
Orientador(es): | Lima, Sílvia M. M. A. Pereira Costa, Susana P. G. |
Data: | 2013 |
Resumo(s): | A resistência dos micro-organismos à ação dos antibióticos clássicos é um problema sério
que afeta a população de todo o planeta, constituindo o alicerce do interesse da comunidade
científica pelo desenho e síntese de novos agentes terapêuticos que possam revelar-se uma
alternativa aos fármacos atualmente utilizados no tratamento de infeções. Uma das áreas em
desenvolvimento é a dos péptidos com atividade antibiótica (AMPs), cuja atividade é mediada
pela perturbação da permeabilidade das membranas celulares dos organismos patogénicos.
Existem vários tipos de AMPs e entre eles podemos encontrar os peptaibols, uma família de
péptidos naturais, isolados de fungos, que apresentam na sua composição α,α-dialquilglicinas.
Estes aminoácidos são tetrassubstituídos no átomo de carbono central e restringem a rotação
em torno das ligações peptídicas, permitindo obter péptidos com conformações mais definidas e
mais resistentes à biodegradação.
O alvo de estudo deste trabalho foi o Peptaibolin (péptido mais pequeno da família dos
peptaibols), tendo sido sintetizado bem como e vários análogos deste, contendo outras
α,α-dialquilglicinas nas posições da α,α-dialquilglicina nativa (o Aib).
Para a síntese dos péptidos, com estes aminoácidos estereoquimicamente impedidos, foi
usada a estratégia de síntese peptídica em fase sólida assistida por micro-ondas, que tem
demostrando resultados muito bons na introdução de aminoácidos difíceis nas sequências
peptídicas. As condições usadas na síntese peptídica em fase sólida podem ser aplicadas na
síntese de péptidos sob irradiação por micro-ondas, com resultados que superam geralmente os
resultados obtidos sem irradiação. Conseguiram-se assim obter praticamente todos os derivados
pretendidos, sendo que as maiores dificuldades foram encontradas nos péptidos com as
α,α-dialquilglicinas mais estereoquimicamente impedidas, tal como esperado.
A estratégia de síntese das α,α-dialquilglicinas usada baseia-se num procedimento de reação
de Ugi seguida de acidólise, previamente estabelecido pelo grupo de trabalho em que se insere
este trabalho. Foram também sintetizadas, com bons rendimentos, as
N-fluoreniloxicarbonil-α,α-dialquilglicinas necessárias para a síntese dos péptidos, uma vez que
não estão disponíveis comercialmente. Microorganism resistance to classical antibiotics is a serious problem that affects people all over the planet, which is responsible for the scientific community's interest in the design and synthesis of new therapeutic agents as an alternative to the drugs currently used in infection treatment. One of the areas under development is that of antimicrobial active peptides (AMP’s), whose activity is mediated by the disruption of cell membranes permeability of pathogens. There are several types of AMP’s and among them we can find Peptaibols, a family of natural peptides, isolated from fungi, which have in their composition α,α-dialkylglycines. These amino acids are tetra-substituted at the central carbon atom, and restrict the rotation around peptide bonds, yielding peptides with more defined conformations and more resistant to biodegradation. The target of the study in this work was Peptaibolin (the smallest Peptaibol), and so Peptaibolin and several analogues, containing other α,α-dialkylglycines in the positions of the native α,α-dialkylglycine (Aib) were synthesized. For the target peptides synthesis, with these stereochemically crowded amino acids, the synthetic strategy used was microwave assisted solid phase peptide synthesis, which has demonstrated good results in the introduction of difficult amino acid into peptide sequences. The conditions usually used in solid phase peptide synthesis can be applied in microwave irradiated peptide synthesis, with results that normally surpass the results obtained without irradiation. In this way we were able to obtain practically all derivatives initially proposed, with the greatest difficulties being encountered in peptides with the more sterically hindered α,α-dialkylglycines, as expected. The strategy used for the synthesis of the α,α-dialkylglycines is based on a procedure of Ugi reaction followed by acidolysis, previously established by the work group were the project was developed. The N-fluorenyloxycabonyl-α,α-dialkylglycines, necessary for the peptide synthesis, were also synthesized in good yields, as they are not commercially available. |
Tipo: | Dissertação de mestrado |
Descrição: | Dissertação de mestrado em Química Medicinal |
URI: | https://hdl.handle.net/1822/29418 |
Acesso: | Acesso restrito UMinho |
Aparece nas coleções: | BUM - Dissertações de Mestrado CDQuim - Dissertações de Mestrado |
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Vânia Isabel Baptista Castro.pdf Acesso restrito! | 4,79 MB | Adobe PDF | Ver/Abrir |