Effects of prenatal exposure to glucocorticoids in impulsivity and novelty-seeking behavior

Abstract

Early life stress (ELS) or elevated levels of glucocorticoids (GCs) may result in persistent effects in the central nervous system that can lead to maladaptive behavior in adult life and increase the vulnerability to develop psychiatric disorders, such as anxiety, depression or drug addiction. In clinics, synthetic GCs are often prescribed in pregnancies in risk of pre-term labor, to ensure fetal lung maturation. Regardless of its beneficial effect, elevated levels of GCs during this period can lead to deleterious and permanent effects on brain function and development. The mesocorticolimbic dopaminergic circuit, also known as the ‘reward’ system, seems to be a key target of stress/GCs, since it has been shown that animals exposed to GC in utero (iuGC) have structural and molecular alterations in several brain regions of this pathway. Importantly, such changes may underlie the observed addictive-like behavior of iuGC animals. Vulnerability for addictive behavior may be modulated by individual emotional condition and/or specific personality traits. iuGC animals present anxious and depressive-like behavior, but less is known about their novelty-seeking and impulsivity traits, two behavioral dimensions that contribute substantially to drug-seeking behavior. In this perspective, we evaluated iuGC animals in novelty-dependent behavioral tests. iuGC animals did not present major differences in noveltyinduced locomotor activity nor in general exploratory behavior (Novelty Place Preference and Novel Object Recognition). However, iuGC rats explore familiar and novel objects similarly in the 24h retention time test, suggesting long-term memory impairment. In addition, we assessed impulsive action, using the 5-Choice Serial Reaction Time Task (5-CSRTT) and impulsive choice, using the Delay Discounting (DD) test. Whereas no significant differences were found in 5-CSRTT performance, iuGC animals present alterations in the DD task. Since DD task is strongly dependent on the prefrontal cortex (PFC) and also the amygdala, we analyzed the neuronal activation pattern of these brain regions upon task performance. iuGC treatment induced significant changes in c-fos positive cell density in the orbitofrontal cortex, medial PFC and less so in the amygdala, which could potentially explain the observed behavioral differences. Altogether, our results suggest that iuGC treatment does not seem to affect novelty-seeking behavior, but it has an effect in impulsive choice, which may contribute for the observed enhanced drug-seeking behavior.

Exposição a stress pré-natal ou a níveis elevados de glucocorticóides (GC) podem resultar em alterações persistentes no sistema nervoso central, aumentando a vulnerabilidade para o desenvolvimento de doenças psiquiátricas tais como a ansiedade, depressão ou dependência de drogas. Na clínica, os GCs sintéticos são vulgarmente prescritos em casos de risco de parto prematuro, para assegurar a maturação pulmonar fetal. Independentemente do seu efeito benéfico, níveis elevados de GCs durante este período podem levar a efeitos nefastos e permanentes na função e desenvolvimento cerebral. O circuito mesocorticolímbico, conhecido como o sistema de recompensa, parece ser um alvo preferencial do stress /GCs, uma vez que foi demonstrado que animais expostos in útero a GCs (iuGC) têm alterações estruturais e moleculares neste circuito. De salientar que tais mudanças podem ser a base do comportamento aditivo observado nestes animais. A vulnerabilidade para o comportamento aditivo pode ser modulada pela condição emocional e/ou características da personalidade do indivíduo. Os animais iuGC são ansiosos e apresentam características do tipo depressivo, mas pouco se sabe sobre o seu efeito em características como a procura de sensação/novidade e impulsividade, duas dimensões comportamentais que contribuem substancialmente para o comportamento aditivo. Nesta perspectiva, estes animais foram avaliados em testes comportamentais baseados na resposta à novidade. Os animais iuGC não apresentam diferenças substanciais na atividade locomotora induzida pela novidade nem no comportamento exploratório geral (Novelty Place Preference e Novel Object Recognition). Contudo, os indivíduos iuGC exploram objectos familiares e novos de forma semelhante no teste com tempo de retenção de 24h. Adicionalmente, avaliámos a acção impulsiva, através do 5-Choice Serial Reaction Time Task (5-CSRTT) e a escolha impulsiva, utilizando o teste Delay Discounting (DD). O grupo iuGC apresenta alterações na tarefa DD, mas não na performance no 5-CSRTT. Como o teste DD é dependente do córtex pré-frontal (PFC) e da amígdala, foi analisado o padrão de activação neuronal destas regiões usando imunohistoquímica para c-fos. O tratamento iuGC induziu alterações na densidade de células cfos positivas no córtex orbito frontal e PFC medial, com menor efeito na amígdala, o que pode ajudar a explicar as diferenças observadas. Em suma, os nossos resultados sugerem que o tratamento iuGC não parece afetar o comportamento exploratório, mas tem um efeito deletério na memória de longo prazo. Em simultâneo, os animais iuGC apresentam maior escolha impulsiva, o que pode contribuir para a maior vulnerabilidade para comportamentos aditivos.