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TítuloQuelatos de Ga(III) para aplicação em PET e cintigrafia nuclear
Autor(es)Sá, Arsénio Vasconcelos
Orientador(es)André, João P.
Data18-Dez-2009
Resumo(s)Existem dois isótopos de gálio com aplicação em medicina nuclear, o 67Ga e o 68Ga com aplicação em cintigrafia gama e tomografia de emissão de positrões (PET), respectivamente [H.R. Maecke, et al., 2006]. Os ligandos baseados no NOTA (ácido 1,4,7-triazaciclononano-N,N’,N’’-triacético) têm-se revelado os mais apropriados para a preparação de complexos de Ga(III) com possível aplicação médica. Neste trabalho, foram sintetizados os seguintes ligandos anfifílicos, baseados no NOTA: NOTAC6 (ácido 1,4,7-triazaciclononano-N-hexanóico-N’,N’’-diacético), NOTAC8 (ácido 1,4,7-triazaciclononano-N-octanóico-N’,N’’-diacético), NOTAC10 (ácido 1,4,7-triazaciclononano-N-decanóico-N’,N’’-diacético) e NOTAC16 (ácido 1,4,7- triazaciclononano-N-hexadecanóico-N’,N’’-diacético). Para além destes ligandos, foram também preparados os respectivos agentes pró-quelantes protegidos ortogonalmente, que posteriormente foram acoplados ao pentapéptido Gly-Arg-Gly- Asp-Gly, obtendo-se os bioconjugados NOTAC6-GRGDG (ácido 1,4,7- triazaciclononano-N-hexanamida-(GRGDG)-N’,N’’-diacético), NOTAC8-GRGDG (ácido 1,4,7-triazaciclononano-N-octanamida-(GRGDG)-N’,N’’-diacético) e NOTAC10- GRGDG (ácido 1,4,7-triazaciclononano-N-decanamida-(GRGDG)-N’,N’’-diacético). As constantes de protonação (pKa’s) dos ligandos NOTAC6 e NOTAC8 foram determinadas por titulações de RMN de 1H. A dinâmica e a estrutura dos complexos de Ga(III) e Al(III) foram determinadas por RMN multinuclear (1H, 27Al e 71Ga). A concentração micelar critica (cmc) dos complexos de Ga(III) destes ligandos foi determinada por fluorescência enquanto que o cmc dos complexos de Al(III) foi determinado por RMN de 27Al. Concluiu-se que os complexos formados são bastantes estáveis, com estruturas rígidas que deverão possuir geometria pseudo-octaédrica. Foram determinados os coeficientes de partição 1-octanol/água (logP) dos complexos [67Ga(NOTAC6)] e [67Ga(NOTAC8)] e a biodistribuição destes complexos foi avaliada em ratos Wistar. O [67Ga(NOTAC8)] apresentou maior captação no fígado que o [67Ga(NOTAC6)]. Após 24 horas, toda a actividade foi eliminada dos órgãos sem ocorrência de deposição nos ossos e no fígado/baço. Ao fim de três horas, cerca de 37% da actividade encontrava-se associada às proteínas do soro sanguíneo humano. No entanto, toda a actividade corresponde ao complexo intacto.
There are two gallium isotopes with application in nuclear medicine, 67Ga and 68Ga for gamma-scintigraphy and positron emission tomography (PET), respectively [H.R. Maecke, et al., 2006]. NOTA-based ligands (NOTA = 1,4,7-triazacyclononane- N,N’,N’’-triacetic acid) have revealed to be the most appropriate for the preparation of Ga(III) complexes for medical purposes. In this work, NOTA-based amphiphilic ligands were synthesized: NOTAC6 (1,4,7-triazacyclononane-N-hexanoic-N’,N’’-diacetic acid), NOTAC8 (1,4,7- triazacyclononane-N-octanoic-N’,N’’-diacetic acid), NOTAC10 (1,4,7- triazacyclononane-N-decanoic-N’,N’’-diacetic acid) and NOTAC16 (1,4,7- triazacyclononane-N-hexadecanoic-N’,N’’-diacetic acid). In addition to these ligands, the respective orthogonal protected pro-chelators were also synthesized, which were conjugated with the pentapeptide Gly-Arg-Gly-Asp-Gly, obtaining the bioconjugates NOTAC6-GRGDG (1,4,7-triazacyclononane-N-hexanamide-(GRGDG)-N’,N’’-diacetic acid), NOTAC8-GRGDG (1,4,7-triazacyclononane-N-octanamide-(GRGDG)-N’,N’’- diacetic acid) and NOTAC10-GRGDG (1,4,7-triazacyclononane-N-hexanamide- (GRGDG)-N’,N’’-diacetic acid). The protonation constants (pKa’s) of NOTAC6 and NOTAC8 ligands were determined by 1H NMR titrations. The structure and dynamics of the Ga(III) and Al(III) chelates were determined by multinuclear NMR (1H, 27Al e 71Ga). The critical micellar concentration (cmc) of the Ga(III) chelates of these ligands was determined by fluorescence while the cmc of the Al(III) chelates was determined by 27Al NMR. It was concluded that the chelates are very stable, with rigid structures and might have pseudo-octahedral structure. The 1-octanol/saline partition coefficients (logP) of [67Ga(NOTAC6)] and [67Ga(NOTAC8)] were determined and their biodistribution was evaluated in Wistar rats. [67Ga(NOTAC8)] showed higher uptake in the liver than [67Ga(NOTAC6)]. After 24 hours, all the activity was cleared off from the organs without deposition in bones and liver/spleen. After three hours, about 37% of the activity was associated to the human blood serum proteins. However, all the activity corresponds to the intact chelates.
TipoDissertação de mestrado
DescriçãoDissertação de mestrado em Química Medicinal
URIhttps://hdl.handle.net/1822/10774
AcessoAcesso restrito UMinho
Aparece nas coleções:BUM - Dissertações de Mestrado
CDQuim - Dissertações de Mestrado

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